81025-83-4/(R)-(+)-3-甲基琥珀酸單甲酯的制備

背景及概述^[1]

(R)-(+)-3-甲基琥珀酸單甲酯是一種有機中間體，可由2-亞甲基琥珀酸-4-單甲酯選擇性還原得到，還原劑可選自(RophosARhCOD)CF₃SO₃。

制備^[1-2]

報道一、

在保護氣體下將133mg(0.182mmol)(RophosARhCOD)CF₃SO₃(＝預(yù)制催化劑)引入在4升(搪瓷)Pfaudler高壓釜中的21ml甲醇中，并且加入溶于704ml甲醇中的526g(3.65mol)2-亞甲基琥珀酸-4-單甲酯(＝底物)。然后在40℃和5巴氫氣下進行氫化。底物轉(zhuǎn)化在4小時后完成(1H-NMR，500MHz)。通過氣相色譜測定產(chǎn)物(R)-(+)-3-甲基琥珀酸單甲酯的對映過量＞98％(來源：BGB-Analytik，柱型：BGB-174，長度30m，內(nèi)徑：0.25ml，薄膜厚度：0.25μm，載氣：氦、入口壓力：2.35巴，溫度：135℃，加熱速率：1.2℃/min，R對映體的保留時間：23.3分鐘，S對映體的保留時間：22.6分鐘)。s/c比率為20,000∶1。

報道二、

稱取(S)-3a(56mg，0.085mmol)、[Ir(COD)Cl]₂(32mg，0.047mmol)和NaBArF(100mg，0.107mmol)于10mLSchlenk反應(yīng)瓶中，用注射器加入新蒸的二氯甲烷(2mL)，水浴45℃加熱攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)情況，當(dāng)配體完全絡(luò)合后停止加熱，讓體系自然降至室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶后，殘余物柱層析得到5a(142mg，91％)。產(chǎn)物為桔黃色泡沫狀固體。

在手套箱中稱取催化劑(S)-5a(0.9mg，0.0005mmol)、2-亞甲基琥珀酸-4-單甲酯(0.5mmol)、碳酸銫(82mg，0.25mmol)于裝有攪拌子的反應(yīng)內(nèi)管中，密封備用。取出后用注射器加入甲醇(2mL)，將內(nèi)管放置于氫化反應(yīng)釜中，通過加壓-放氣的操作(3-5次)置換為氫氣氛圍，最后設(shè)定氫氣壓力為0.6MPa，45℃攪拌至壓力停止下降。而后停止攪拌，放出氫氣，將反應(yīng)體系旋蒸濃縮后，以3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)體系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，旋蒸脫溶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過該方法制備(R)-(+)-3-甲基琥珀酸單甲酯收率99%。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201680080916.X 新的工藝和中間體

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201110252000.7螺環(huán)芐胺-膦和制備方法及其應(yīng)用