81103-11-9/克拉霉素的說明書

背景及概述^[1][2]

克拉霉索(clarithromycin)是14元環(huán)半合成紅霉素衍生物，化學(xué)名為6-O-甲基紅霉素，對大多數(shù)需氧菌的體外活性與紅霉索相似，對流感嗜血菌和胞內(nèi)分枝桿菌一鳥分枝桿菌復(fù)臺體(MAC)的活顯著強(qiáng)于紅霉素?？死顾卦隗w內(nèi)代謝過程中形成6種代謝產(chǎn)物，其中1 4 羥基克拉霉索具有活性，與克拉霉素聯(lián)合呈現(xiàn)協(xié)同抗菌作用。

克拉霉索臨床應(yīng)用的適應(yīng)證與紅霉素相似，然而在藥物動力學(xué)特點和臨床療效上卻顯著優(yōu)于后者?？死顾鞯奶攸c是對粘膜炎莫拉氏菌、多殺巴斯德氏菌、空腸彎曲菌、結(jié)腸彎曲菌和胎兒彎曲菌具有較強(qiáng)活性。幽門螺桿菌的大多數(shù)菌株對克拉霉素敏感?？死顾鲗σ略w、枝原體、軍團(tuán)菌臨床分離株具有強(qiáng)活性?？死顾骱图t霉素對砂眼衣原體及肺炎衣原體的MIC₉₀分別為0.008和0.06mg/L。

克拉霉素對嗜肺軍團(tuán)菌的活性也強(qiáng)于紅霉素；對其它軍團(tuán)菌、渡茲曼軍團(tuán)菌、杜莫氏軍團(tuán)菌、麥克達(dá)德軍團(tuán)菌和約旦軍團(tuán)菌等克拉霉索與14羥基克拉霉素具有擠同抗菌作用?？死顾鲗Ψ窝字υw的活性很強(qiáng)(MIC為0.002mg/L)，但對人型枝原體的活性較弱克拉霉素與14一羥基克拉霉素聯(lián)臺對立氏立克次氏體、康諾爾立克次氏體、以色列立克次氏體和伯氏考克斯體顯示較強(qiáng)活性克拉霉素在倉鼠梅毒實驗?zāi)Ｐ椭酗@示很高療效，具有防護(hù)實驗小白鼠發(fā)生弓形體病的作用。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

片劑及膠囊劑：每片125mg，250mg

用法用量^[3]

口服，成人每次250mg，12小時1次，嚴(yán)重者可增至每次500mg，每日2次，6～14日為一療程；小兒每日10mg～15mg/kg，分2～3次。

適應(yīng)癥^[3]

由敏感細(xì)菌所致的咽炎、扁桃體炎、肺炎、支氣管炎、急性中耳炎、皮膚及軟組織感染。

藥理作用^[1]

1.抗菌作用機(jī)制克拉霉素主要通過與敏感細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，

主要抑制肽?；籌IIA由A1立移向P位，抑制移位酶，阻礙肽鏈延長，抑制敏感細(xì)菌蛋白合成，發(fā)揮抑菌或殺菌作用。

2. 體外抗菌活性：克拉霉素對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對部分革蘭氏陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋球菌、嗜肺軍團(tuán)菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制作用，此外對支原體也有抑制作用。

藥代動力學(xué)^[2]

克拉霉素對酸穩(wěn)定，口服吸收較紅霉素好，生物利用度為55%。單次口服250和500mg后，2～3h達(dá)血藥峰濃度，分別為0.78和2.12mg/L?？诜?00mg克拉霉素，其活性代謝產(chǎn)物14-羥基克拉霉素的峰濃度為0.65mg/L?？死顾睾?4-羥基克拉霉素的半衰期分別為2.7和4.9h。口服5劑克拉霉素后+血藥達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。口服克拉霉素250mg，每日2次.連續(xù)10d，體內(nèi)無明顯藥物蓄積，此時血藥峰濃度維持在最初水平(1mg/L)。

給健康受試者13服克拉霉素250和500mg，測定服藥第1天和第5天的藥物動力學(xué)參數(shù)顯示，克拉霉素血藥峰濃度與劑量的變化非線性相關(guān)。通常認(rèn)為進(jìn)食對克拉霉素的生物利用度無明顯影響，但也有報道在胃內(nèi)存在食物時生物利用度升高與利福布汀同時服用，克拉霉素水平略有降低，這是由于肝酶的誘導(dǎo)作用所致。

此種效應(yīng)在克拉霉素與利福平同時服用時更為明顯。小兒口服克拉霉素混懸劑吸收良好，3h達(dá)血藥峰濃度(4mg/L)。與成人一樣，小兒多次用藥+體內(nèi)無藥物蓄積+進(jìn)食不影響其吸收?？死顾卦诮M織和體液中分布良好口服250mg，每天2次，4h在組織中達(dá)峰濃度，鼻粘膜和扁桃體組織中的藥物濃度分別為8.32和6.47mg/kg。患者口服500mg，連用5劑后，在切除肺組織中克拉霉素和14-羥基克拉霉素的含量分別為54.3和5.12 mg/kg。

在唾液、痰、中耳分泌物和前列腺組織等中的克拉霉素濃度超過其血藥濃度小兒口服克拉霉素混懸劑7.5mg/kg，每天2次(共5次)，中耳分泌物中克拉霉素和14羥基克拉霉素的濃度分別為2.和1.3mg/L，顯著超過其血藥濃度(分別為1.7和0.8mg/L)。

健康成年受試者13服克拉霉素250和500mg，表觀分布容積分別為226和256L，這一指標(biāo)顯示克拉霉素可在含病原體的感染病灶、巨噬細(xì)胞和多形桉白細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度，在多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的藥濃度與血藥峰濃度的比值為別為20～38和>100。42 ～70 克拉霉素與血清蛋白結(jié)合克拉霉素幾乎不能通過血腦屏障，腦脊液中的藥物峰濃度不超過血藥峰濃度的1%。

部分克拉霉素在肝臟通過微粒體酶的氧化和水解作用而代謝。其主要代謝產(chǎn)物l4羥基克拉霉素約占全部代謝產(chǎn)物的20%，其它5種代謝產(chǎn)物占60%。原型克拉霉素自尿和糞排泄，分別為15%～l8%和2%～4%，只有在腎排泄功能嚴(yán)重障礙時，克拉霉素的排泄才發(fā)生障礙。

不良反應(yīng)^[3]

主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、味覺改變、消化不良、腹痛、頭痛；偶見ALT、AST、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素、BUN、血清肌酐值升高；白細(xì)胞減少，凝血酶原時間延長。

藥物相互作用^[3]

本品與麥角胺、卡馬西平、地戈辛、茶堿、三唑侖、環(huán)孢霉素、苯妥因等合用可使上述藥物代謝受阻，血藥濃度升高，作用加強(qiáng)。

注意事項^[3]

禁用于孕婦、哺乳期婦女及12歲以下的兒童。

制備^[4]

一種克拉霉素的制備方法，該方法將硫氰酸紅霉素經(jīng)肟化反應(yīng)、醚化反應(yīng)、硅烷化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)和還原水解反應(yīng)后得到的克拉霉素甲醇反應(yīng)液減壓蒸餾出甲醇后，加入有機(jī)溶劑A和純化水進(jìn)行分相，向分相所得的克拉霉素有機(jī)相溶液中流加有機(jī)酸溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，所得克拉霉素鹽經(jīng)重結(jié)晶、過濾、干燥即可得到克拉霉素。

本發(fā)明可實現(xiàn)有效提純，提高產(chǎn)品收率，工藝操作簡便，溶劑單耗少，產(chǎn)品質(zhì)量可靠，且成鹽后的克拉霉素鹽非常易溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑體系中，無須加熱回流，常溫即可反應(yīng)。

主要參考資料

[1] 張衛(wèi)東, 季連姚. 克拉霉素的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2005, 18(6): 438-439.

[2] 于守汎. 克拉霉素的特點和臨床應(yīng)用[J]. 國外醫(yī)藥: 抗生素分冊, 2001, 22(3): 113-115.

[3] 口腔臨床藥物手冊

[4] 王東東；沈偉軍；李學(xué)兵；鮑晶；張志.一種克拉霉素的制備方法.CN201510797901.2，申請日20151119