81103-11-9/克拉霉素的說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

克拉霉索(clarithromycin)是14元環(huán)半合成紅霉素衍生物，化學(xué)名為6-O-甲基紅霉素，對(duì)大多數(shù)需氧菌的體外活性與紅霉索相似，對(duì)流感嗜血菌和胞內(nèi)分枝桿菌一鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)臺(tái)體(MAC)的活顯著強(qiáng)于紅霉素?？死顾卦隗w內(nèi)代謝過(guò)程中形成6種代謝產(chǎn)物，其中1 4 羥基克拉霉索具有活性，與克拉霉素聯(lián)合呈現(xiàn)協(xié)同抗菌作用。

克拉霉索臨床應(yīng)用的適應(yīng)證與紅霉素相似，然而在藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床療效上卻顯著優(yōu)于后者?？死顾鞯奶攸c(diǎn)是對(duì)粘膜炎莫拉氏菌、多殺巴斯德氏菌、空腸彎曲菌、結(jié)腸彎曲菌和胎兒彎曲菌具有較強(qiáng)活性。幽門(mén)螺桿菌的大多數(shù)菌株對(duì)克拉霉素敏感。克拉霉索對(duì)衣原體、枝原體、軍團(tuán)菌臨床分離株具有強(qiáng)活性。克拉霉索和紅霉素對(duì)砂眼衣原體及肺炎衣原體的MIC₉₀分別為0.008和0.06mg/L。

克拉霉素對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的活性也強(qiáng)于紅霉素；對(duì)其它軍團(tuán)菌、渡茲曼軍團(tuán)菌、杜莫氏軍團(tuán)菌、麥克達(dá)德軍團(tuán)菌和約旦軍團(tuán)菌等克拉霉索與14羥基克拉霉素具有擠同抗菌作用?？死顾鲗?duì)肺炎枝原體的活性很強(qiáng)(MIC為0.002mg/L)，但對(duì)人型枝原體的活性較弱克拉霉素與14一羥基克拉霉素聯(lián)臺(tái)對(duì)立氏立克次氏體、康諾爾立克次氏體、以色列立克次氏體和伯氏考克斯體顯示較強(qiáng)活性克拉霉素在倉(cāng)鼠梅毒實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示很高療效，具有防護(hù)實(shí)驗(yàn)小白鼠發(fā)生弓形體病的作用。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

片劑及膠囊劑：每片125mg，250mg

用法用量^[3]

口服，成人每次250mg，12小時(shí)1次，嚴(yán)重者可增至每次500mg，每日2次，6～14日為一療程；小兒每日10mg～15mg/kg，分2～3次。

適應(yīng)癥^[3]

由敏感細(xì)菌所致的咽炎、扁桃體炎、肺炎、支氣管炎、急性中耳炎、皮膚及軟組織感染。

藥理作用^[1]

1.抗菌作用機(jī)制克拉霉素主要通過(guò)與敏感細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，

主要抑制肽酰基一IIIA由A1立移向P位，抑制移位酶，阻礙肽鏈延長(zhǎng)，抑制敏感細(xì)菌蛋白合成，發(fā)揮抑菌或殺菌作用。

2. 體外抗菌活性：克拉霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對(duì)部分革蘭氏陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋球菌、嗜肺軍團(tuán)菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制作用，此外對(duì)支原體也有抑制作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

克拉霉素對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收較紅霉素好，生物利用度為55%。單次口服250和500mg后，2～3h達(dá)血藥峰濃度，分別為0.78和2.12mg/L?？诜?00mg克拉霉素，其活性代謝產(chǎn)物14-羥基克拉霉素的峰濃度為0.65mg/L。克拉霉素和14-羥基克拉霉素的半衰期分別為2.7和4.9h?？诜?劑克拉霉素后+血藥達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。口服克拉霉素250mg，每日2次.連續(xù)10d，體內(nèi)無(wú)明顯藥物蓄積，此時(shí)血藥峰濃度維持在最初水平(1mg/L)。

給健康受試者13服克拉霉素250和500mg，測(cè)定服藥第1天和第5天的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示，克拉霉素血藥峰濃度與劑量的變化非線性相關(guān)。通常認(rèn)為進(jìn)食對(duì)克拉霉素的生物利用度無(wú)明顯影響，但也有報(bào)道在胃內(nèi)存在食物時(shí)生物利用度升高與利福布汀同時(shí)服用，克拉霉素水平略有降低，這是由于肝酶的誘導(dǎo)作用所致。

此種效應(yīng)在克拉霉素與利福平同時(shí)服用時(shí)更為明顯。小兒口服克拉霉素混懸劑吸收良好，3h達(dá)血藥峰濃度(4mg/L)。與成人一樣，小兒多次用藥+體內(nèi)無(wú)藥物蓄積+進(jìn)食不影響其吸收。克拉霉素在組織和體液中分布良好口服250mg，每天2次，4h在組織中達(dá)峰濃度，鼻粘膜和扁桃體組織中的藥物濃度分別為8.32和6.47mg/kg?；颊呖诜?00mg，連用5劑后，在切除肺組織中克拉霉素和14-羥基克拉霉素的含量分別為54.3和5.12 mg/kg。

在唾液、痰、中耳分泌物和前列腺組織等中的克拉霉素濃度超過(guò)其血藥濃度小兒口服克拉霉素混懸劑7.5mg/kg，每天2次(共5次)，中耳分泌物中克拉霉素和14羥基克拉霉素的濃度分別為2.和1.3mg/L，顯著超過(guò)其血藥濃度(分別為1.7和0.8mg/L)。

健康成年受試者13服克拉霉素250和500mg，表觀分布容積分別為226和256L，這一指標(biāo)顯示克拉霉素可在含病原體的感染病灶、巨噬細(xì)胞和多形桉白細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度，在多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的藥濃度與血藥峰濃度的比值為別為20～38和>100。42 ～70 克拉霉素與血清蛋白結(jié)合克拉霉素幾乎不能通過(guò)血腦屏障，腦脊液中的藥物峰濃度不超過(guò)血藥峰濃度的1%。

部分克拉霉素在肝臟通過(guò)微粒體酶的氧化和水解作用而代謝。其主要代謝產(chǎn)物l4羥基克拉霉素約占全部代謝產(chǎn)物的20%，其它5種代謝產(chǎn)物占60%。原型克拉霉素自尿和糞排泄，分別為15%～l8%和2%～4%，只有在腎排泄功能?chē)?yán)重障礙時(shí)，克拉霉素的排泄才發(fā)生障礙。

不良反應(yīng)^[3]

主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、味覺(jué)改變、消化不良、腹痛、頭痛；偶見(jiàn)ALT、AST、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素、BUN、血清肌酐值升高；白細(xì)胞減少，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。

藥物相互作用^[3]

本品與麥角胺、卡馬西平、地戈辛、茶堿、三唑侖、環(huán)孢霉素、苯妥因等合用可使上述藥物代謝受阻，血藥濃度升高，作用加強(qiáng)。

注意事項(xiàng)^[3]

禁用于孕婦、哺乳期婦女及12歲以下的兒童。

制備^[4]

一種克拉霉素的制備方法，該方法將硫氰酸紅霉素經(jīng)肟化反應(yīng)、醚化反應(yīng)、硅烷化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)和還原水解反應(yīng)后得到的克拉霉素甲醇反應(yīng)液減壓蒸餾出甲醇后，加入有機(jī)溶劑A和純化水進(jìn)行分相，向分相所得的克拉霉素有機(jī)相溶液中流加有機(jī)酸溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，所得克拉霉素鹽經(jīng)重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥即可得到克拉霉素。

本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)有效提純，提高產(chǎn)品收率，工藝操作簡(jiǎn)便，溶劑單耗少，產(chǎn)品質(zhì)量可靠，且成鹽后的克拉霉素鹽非常易溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑體系中，無(wú)須加熱回流，常溫即可反應(yīng)。

主要參考資料

[1] 張衛(wèi)東, 季連姚. 克拉霉素的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2005, 18(6): 438-439.

[2] 于守汎. 克拉霉素的特點(diǎn)和臨床應(yīng)用[J]. 國(guó)外醫(yī)藥: 抗生素分冊(cè), 2001, 22(3): 113-115.

[3] 口腔臨床藥物手冊(cè)

[4] 王東東；沈偉軍；李學(xué)兵；鮑晶；張志.一種克拉霉素的制備方法.CN201510797901.2，申請(qǐng)日20151119