81846-19-7 / 曲前列尼爾的臨床應(yīng)用與適應(yīng)癥

背景及概述^[1][2]

2002年美國(guó)批準(zhǔn)曲前列環(huán)素（曲前列尼爾）皮下注射可用于肺動(dòng)脈高壓的治療，2006年得到歐盟批準(zhǔn)，2004年靜脈輸注曲前列環(huán)素治療肺動(dòng)脈高壓也在美國(guó)得到了批準(zhǔn)。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

依前列醇治療肺動(dòng)脈高壓的療效通過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已得到公認(rèn)，被認(rèn)為是治療肺動(dòng)脈高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但依前列醇半衰期很短，只有3～5min ，不能口服給藥，只能連續(xù)靜脈給藥，通常由中心靜脈導(dǎo)管直接注入心臟，而通過中心靜脈導(dǎo)管滴注存在潛在并發(fā)癥 ，促使人們尋找半衰期長(zhǎng)的前列環(huán)素類似物。

曲前列尼爾是一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，皮下注射時(shí)半衰期大約為80min。曲前列尼爾可以持續(xù)皮下注射，皮下注射是通過一個(gè)帶有小型皮下導(dǎo)管的微泵完成的，此微泵類似于糖尿病患者使用的胰島素微泵。曲前列尼爾較長(zhǎng)的半衰期減少了血藥濃度起伏變化可能導(dǎo)致的潛在危險(xiǎn);此外其化學(xué)穩(wěn)定性保證了可以在室溫條件下用藥，Simonneau等進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于曲前列尼爾的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)包括了470例紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí) Ⅱ級(jí)以上(包括Ⅱ級(jí)) 的患者 ，疾患包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、先天性體—肺循環(huán)分流性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，連續(xù)觀察12周。

研究顯示全程接受曲前列尼爾治療的患者，較接受安慰劑治療的患者，6min步行試驗(yàn)中位數(shù)有顯著的增加 (16m)，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組有19m的增加(P=0.006)，曲前列尼爾組呼吸困難指數(shù)、肺動(dòng)脈高壓癥狀 、體征以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均有改善，最大的運(yùn)動(dòng)耐量提高出現(xiàn)在那些能夠耐受最大劑量藥物的患者中。射部位局部疼痛是該藥的最常見不良反應(yīng)(85%)，其中因注射部位疼痛導(dǎo)致治療中斷者占8%。數(shù)據(jù)顯示注射部位疼痛并非呈劑量依賴性。盡管存在這些局限，部分因靜脈輸注伊前列醇可能導(dǎo)致潛在的威脅生命的并發(fā)癥的肺動(dòng)脈高壓患者，可以考慮將靜脈輸注伊前列醇改為較為安全的曲前列環(huán)素皮下注射。

皮下注射曲前列尼爾引起的注射部位疼痛比較常見，已經(jīng)引起了關(guān)于靜脈輸注曲前列環(huán)素有效性和安全性的研究。鑒于曲前列尼爾較長(zhǎng)的半衰期及室溫下的化學(xué)穩(wěn)定性，它比靜脈輸注依前列醇具有潛在的更好的風(fēng)險(xiǎn)—獲益圖形。皮下注射與靜脈輸注曲前列環(huán)素的生物等效性研究已在健康的志愿者中完成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的清除半衰期分別為4. 6h和4. 4h，分布半衰期都<40min。

一項(xiàng)在16例肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行的為期12周的開放試驗(yàn) ，患者接受非腸道曲前列環(huán)素治療 ( 也就是靜脈輸注)，結(jié)果 6min步行試驗(yàn)平均增加89m。有兩項(xiàng)為期12周的開放試驗(yàn)已經(jīng)研究了將靜脈輸注依前列醇轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈輸注曲前列環(huán)素的可行性，其中第一項(xiàng)研究中，31例患者中有27例在24～48h 內(nèi)成功轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈輸注曲前列環(huán)素，與轉(zhuǎn)變之前靜脈輸注伊前列醇相比，這 27例患者的 6mi n步行試驗(yàn)距離、Naughton-Balke踏車試驗(yàn)時(shí)間、心功能分級(jí)、Borg積分無明顯變化。

但是，靜脈輸注曲前列尼爾12周后在心排血指數(shù)、肺血管阻力這兩項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)上有輕微下降，第二項(xiàng)研究中也取到類似結(jié)果， 證明將肺動(dòng)脈高壓患者靜脈輸注伊前列醇轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈輸注曲前列尼爾的可行性。有一項(xiàng)針對(duì)12例肺動(dòng)脈高壓患者為期12周的前瞻性、開放標(biāo)簽研究表明，將治療快速轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈輸注曲前列環(huán)素是可行的，且無不良事件發(fā)生率在 12周內(nèi)臨床情況較基線水平也無明顯變化。雖然曲前列尼爾的使用劑量是伊前列醇的兩倍多 [ ( 62±30)ng·k g ^-1·min ^-1對(duì)(28±14)n g·k g ^-1·min ^-1 ]，在12周內(nèi)，所有病例顯示曲前列環(huán)素不良反應(yīng)相對(duì)較少，但試驗(yàn)結(jié)束后仍會(huì)發(fā)生，長(zhǎng)期靜脈輸注曲前列尼爾的可行性仍然是個(gè)未知數(shù) 。此外，通過靜脈輸注曲前列尼爾治療的肺動(dòng)脈高壓患者G^-菌血流感染數(shù)量的增加已被作為一個(gè)問題提出，最近來自疾病預(yù)防和控制中心的報(bào)告指出 ，使用曲前列尼爾患者的 G -菌血流感染平均數(shù)量明顯高于使用伊前列醇患者。上述結(jié)果并不是指靜脈輸注曲前列尼爾的內(nèi)在污染導(dǎo)致了感染，這也可能是由于兩種制劑制備和貯藏方法的不同、導(dǎo)管護(hù)理操作的差異或者兩種制劑不同的抗感染活性導(dǎo)致。曲前列尼爾的化學(xué)穩(wěn)定性使其制成氣霧劑或者口服給藥的劑型成為可能。

在一個(gè)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，通過氣霧劑給藥比相同劑量的靜脈給藥，可取得更好的擴(kuò)張肺血管作用，而且對(duì)體循環(huán)血管擴(kuò)張作用更小。在一項(xiàng)針對(duì) 12 例口服波生坦治療后癥狀無緩解肺動(dòng)脈高壓患者的開放試驗(yàn)顯示，在接受了為期 12周的曲前列環(huán)素 (30～45mg，qid)治療后，6min步行試驗(yàn)距離、心功能分級(jí)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)都明顯提高。

TRIUMPH是一項(xiàng)為期12周的前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象是接受口服波生坦或者西地那非治療后癥狀無明顯緩解的肺動(dòng)脈高壓患者，旨在評(píng)價(jià)吸入曲前列環(huán)素治療的有效性和安全性，這些患者在接受口服波生坦或者西地那非治療的基礎(chǔ)上再加用吸入曲前列尼爾，12 周后，治療組比對(duì)照組6min 步行試驗(yàn)距離顯著提高，吸入后平均增加 20m(P=0.0006)，吸入前平均增加 14m( P<0.01)。綜上所述，國(guó)外眾多的臨床藥物試驗(yàn)證明了曲前列尼爾確實(shí)是一種治療肺動(dòng)脈高壓的有效藥物。

主要參考資料

[1]CN201180038065

[2]代立志，孫培鈺，荊志成.曲前列環(huán)素治療肺動(dòng)脈高壓的有效性及安全性[J].臨床藥物治療雜志，2011，9(01):45-47.