81881-74-5 / 5-(氨基甲基)吲哚的制備

背景及概述

5-(氨基甲基)吲哚是一種有機合成中間體和醫(yī)藥中間體可用于實驗室研發(fā)過程和化工醫(yī)藥合成過程中。

制備^[1-2]

方法一、

將氰基衍生物（N.ident.C-R7）（0.3g，1當量）溶解在100ml MeOH中，然后在Ni / Raney存在下施加40bar氫氣壓力20小時。 將反應混合物通過硅藻土過濾并濃縮。 通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物胺。 通過快速色譜法（AcOEt / MeOH 7/3然后MeOH）純化后，還原5-氰基-吲哚（0.3g，2.11mmol），得到5-氨基甲基吲哚（0.18g，59％）。

方法二、

步驟1

中間體2a：向1H-吲哚-5-甲醛（10g）和甲酸銨（2eq）在吡啶（0.1eq）中的溶液中滴加乙酸酐（5eq）。添加是放熱的。加完后，將反應混合物回流過夜，然后沒有原料殘留。冷卻混合物并倒入冰水中。過濾所得溶液。收集濾液，轉移至分液漏斗中，并用CHCl₃（3×200mL）萃取。合并有機部分，用Na₂SO₄干燥，過濾。真空除去溶劑，得到2a，為黃色油狀物。

第2步

將殘余物用3％水溶液處理。 HCl直至pH達到3-4。過濾收集所得白色沉淀，得到所需的中間體2b。將固體從MeOH中進一步重結晶，得到分析純的2b。

第3步

中間體3：在Ar氣氛下，向冰冷的LiAlH₄（1.15g，1.8當量）在50mL THF中的溶液中滴加2b在50mL THF中的溶液。加完后，將反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。通過逐滴添加10％水溶液淬滅反應。在冰水浴中持續(xù)攪拌下加入NaOH。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用Na₂SO₄干燥并過濾。減壓蒸發(fā)濾液，得到的殘余物用EtOAc /己烷混合物（50/50，v / v）重結晶，得到分析純的5-(氨基甲基)吲哚。

應用^[3]

用于制備一種凝血酶抑制劑：

250mg（0.870mmol）3-（2-苯乙基氨基）-6-甲基-1-羧基甲基吡嗪酮與110.6mg（0.757mmol）的5-(氨基甲基)吲哚，123.4mg（0.913mmol）HOBT，175.0mg（0.913mmol）EDC，和176.1mg（1.74mmol）Et₃N與DMF（4mL）混合并在室溫下攪拌。 16小時后，濃縮所得物質，然后用EtOAc和5％NaHCO₃稀釋。 通過過濾收集不溶性沉淀物并作為懸浮液在5ml MeOH中攪拌。 逐滴加入EtOH / HCl直至溶液呈酸性并變得幾乎均勻。5分鐘后，濃縮溶液，并與MeOH共沸兩次。 將EtOAc加入到所得材料中。 收集固體并在42℃高真空下干燥16小時，得到產(chǎn)物。 灰白色固體。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2011076784, 30 Jun 2011

[2] PCT Int. Appl., 2009091388, 23 Jul 2009

[3] PCT Int. Appl., 2000026211, 11 May 2000