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83207-58-3 / 黃芪甲苷的藥理活性

概述[1]

黃芪為豆科植物蒙古黃芪(Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao)或膜莢黃芪(Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.)的干燥根。黃芪為多年生草本植物,耐寒、耐旱、怕熱、怕澇,多生長在干旱向陽山坡草地或向陽林緣灌叢間。栽培宜寒涼干燥的氣候,以排水良好、土層深厚的砂質(zhì)土壤為好。

黃芪甲苷的藥理活性

蒙古黃芪分布于我國東北和華北部分省區(qū);膜莢黃芪分布于我國華北、西北、東北及西南部分省區(qū)。黃芪為常用中藥,性溫,味甘,具有補(bǔ)氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌之功能,用于氣虛乏力、食少便溏、中氣下陷、久泄脫肛、便血崩漏、表虛自汗、氣虛水腫、久潰不斂、慢性腎炎、蛋白尿、糖尿病等癥。現(xiàn)代藥理研究表明,黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、強(qiáng)心降壓、降血糖、利尿、抗衰老、抗疲勞等作用。黃芪中的主要活性成分為黃芪多糖(astragaluspolysaccharides)、黃芪皂苷(astragalussaponins)和黃芪異黃酮(isoflavones),目前主要采用黃芪皂苷中的黃芪甲苷(astragalosideⅣ)作為評(píng)價(jià)黃芪藥材質(zhì)量優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)。

藥理活性[2]

1.調(diào)節(jié)免疫作用

黃芪甲苷作為補(bǔ)益中藥黃芪的主要活性成分,具有調(diào)節(jié)免疫的作用。黃芪甲苷在體內(nèi)外可以增加T、B淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成,在體外腹腔巨噬細(xì)胞中亦可抑制白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的產(chǎn)生。黃芪甲苷可以通過抑制促炎癥因子高遷移率族蛋白1(HMFB1),對(duì)炎癥具有一定的影響,而HMFB1對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)有潛在影響,進(jìn)而黃芪甲苷對(duì)調(diào)節(jié)免疫方面也有一定的作用。

此外,黃芪甲苷可以通過調(diào)節(jié)免疫對(duì)哮喘小鼠模型、過敏性鼻炎小鼠模型、衰老大鼠模型、肺癌等有作用,還對(duì)心肌具有保護(hù)作用。多發(fā)性硬化(MS)為西方青壯年多發(fā)的一種慢性自身免疫性神經(jīng)炎癥疾病,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡在MS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。黃芪甲苷可抑制氧化應(yīng)激,減少細(xì)胞的活性氧(ROS)水平,增強(qiáng)抗氧化防御體系,增加抗凋亡和抗炎通路,以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化和滲透在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。由此表明,黃芪甲苷可能在臨床上用于治療和預(yù)防MS??傊?,黃芪甲苷可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用在多種疾病中都有一定的作用。

2.缺血保護(hù)作用

目前大量的報(bào)道顯示,黃芪甲苷對(duì)缺血再灌注造成的腦損傷、肺損傷、腎損傷以及心臟損傷都有保護(hù)作用。

1)腦損傷保護(hù)作用

腦缺血再灌注損傷是缺血性腦血管疾病重要的生理病理過程,目前對(duì)其防治措施的研究仍處于實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)驗(yàn)觀察階段,近年來,黃芪作為防治腦缺血疾病常用中藥,在臨床上也有較好的療效。

2)肺損傷保護(hù)作用

研究黃芪甲苷對(duì)肺缺血再灌注導(dǎo)致的大鼠肺損傷的保護(hù)作用,結(jié)果表明中劑量組(60mg/kg)對(duì)其效果最好。另外報(bào)道顯示,組織學(xué)結(jié)果表明黃芪甲苷減弱百草枯誘導(dǎo)的肺損傷,生化結(jié)果表明,黃芪甲苷顯著減少丙二醛(MDA)、過氧化物酶(MPO)、炎性細(xì)胞因子水平,同時(shí)增加超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GHS-Px)的水平,蛋白質(zhì)免疫印跡結(jié)果表明,黃芪甲苷可減少Txnio/Trx的表達(dá),抑制百草枯誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中的Rho/ROCK/NF-κB信號(hào)通路。

3)腎損傷保護(hù)作用

在大鼠腎缺血再灌注模型中,黃芪甲苷通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1的表達(dá)在一定程度上可以減輕腎臟損害。黃芪甲苷通過抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎癥基因NF-κB表達(dá),并上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子(PUMA)防止缺血再灌注造成的急性腎損傷。黃芪甲苷可以抑制TGFβ1誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化,其可能的機(jī)制是上調(diào)Wnt/β-catenin,阻斷TGFβ/Smad通路。此外,黃芪甲苷可協(xié)同阿魏酸在梗阻性腎病大鼠中抑制腎間質(zhì)纖維化。黃芪甲苷通過抑制p38MAPK信號(hào)通路和肝細(xì)胞生長因子(HGF)的過表達(dá)可抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡。

4)心肌細(xì)胞保護(hù)作用

心肌缺血再灌注損傷在心肌梗死冠脈再通以及心肌可視手術(shù)體外循環(huán)復(fù)灌中的損傷越來越受到人們的重視,對(duì)其防治是近年來研究的重要課題。研究表明黃芪甲苷對(duì)缺血造成的心肌損傷具有保護(hù)作用,其可能機(jī)制是通過ATP敏感的鉀通道亞基的表達(dá)調(diào)節(jié)、能量調(diào)節(jié)、通過JAK2/STAT3和ERK1/2信號(hào)通路刺激血管生成和一氧化氮(NO)積累、上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達(dá)、通過NO/cGMP/PKG信號(hào)通路滅活的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放和再灌注損傷。

5)神經(jīng)保護(hù)作用

黃芪甲苷結(jié)合三七活性成分可以對(duì)缺血再灌注造成的小鼠的氧化應(yīng)激損傷有保護(hù)作用,其潛在的機(jī)制可能是通過抑制NF-κB和JAK1/STAT1通路,調(diào)節(jié)缺血后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(ERS)。黃芪甲苷可能通過抗氧化和減輕鈣超載對(duì)缺氧復(fù)氧造成的神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用。此外,黃芪甲苷通過對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用可能潛在具有治療帕金森、抑郁癥等作用。

3.心臟保護(hù)作用

黃芪甲苷除了對(duì)缺血及缺氧造成的心肌損傷有保護(hù)作用,其對(duì)心肌肥厚,心肌炎、心肌纖維化等都有一定的作用。用縮窄大鼠腹主動(dòng)脈制備壓力過載導(dǎo)致的心室肥厚模型,結(jié)果顯示,與模型組相比,黃芪甲苷可以降低左室質(zhì)量指數(shù),化測定結(jié)果表明,黃芪甲苷可以降低模型組血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)含量和心肌組織的AngⅡ含量,同時(shí),其可下調(diào)模型動(dòng)物心肌組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的表達(dá),上調(diào)模型動(dòng)物心肌組織AT2基因和蛋白的表達(dá),抑制壓力過載型心肌肥厚大鼠腎素–血管緊張素系統(tǒng)的過度激活,這可能是黃芪甲苷逆轉(zhuǎn)左室肥厚的途徑之一。

4.抗炎作用

內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子調(diào)節(jié)的表達(dá)是炎癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵過程,黃芪甲苷可以通過抑制NF-κB通路在體內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性。通過抑制NF-κB通路和AP-1通路在小鼠模型中還可以抑制LPS誘導(dǎo)的急性炎癥。黃芪甲苷通過抗炎活性,進(jìn)而對(duì)肺炎、氣道炎癥及哮喘、急性胰腺炎等有作用。

5.抗病毒作用

黃芪甲苷通過上調(diào)IFN-γ在mRNA水平的表達(dá)起到抗CVB3病毒作用。通過對(duì)HBV感染的HepG2作用的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷對(duì)乙肝病毒液具有很好的作用。黃芪甲苷在人腺病毒3型(HADV-3)感染的A549細(xì)胞中具有抗ADV作用,其可抑制HADV-3的復(fù)制,流式細(xì)胞儀數(shù)據(jù)顯示其抗HADV-3作用與凋亡相關(guān);蛋白質(zhì)免疫印跡結(jié)果表明,其還可以減少Bax和caspase-3蛋白表達(dá)和增加Bcl-2蛋白表達(dá),這可能是黃芪甲苷對(duì)HAdV-3的抗凋亡機(jī)制。

6.抗糖尿病作用

黃芪甲苷通過抑制肝糖原磷酸化酶(GP)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)活性,在3T3-L1脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)TNF-α分泌,改善胰島素的耐受作用起到降糖作用。近年來研究表明,黃芪甲苷對(duì)糖尿病并發(fā)癥也有很好的作用,報(bào)道顯示黃芪甲苷可以降低血糖水平,減少尿蛋白外排,提高足細(xì)胞的黏附功能,延緩糖尿病腎病發(fā)展;對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用,可能有益于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變,在2型糖尿病小鼠中對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜異常有保護(hù)作用、對(duì)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮障礙也具有保護(hù)作用。由此推測,黃芪甲苷可以開發(fā)成潛在的治療糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的臨床用藥。

7.其他作用

目前文獻(xiàn)報(bào)道顯示黃芪甲苷在體外對(duì)肺癌、肝癌、乳腺癌和胃癌都具有一定的抑制作用。黃芪甲苷上調(diào)MMP-2mRNA和蛋白水平的表達(dá),可能增加肺癌的復(fù)發(fā)和遷移速率,在臨床上需要進(jìn)一步研究。另有研究顯示黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)PKC-α-ERK1/2-NF-κB信號(hào)通路抑制肺癌細(xì)胞遷移和侵襲。其還可通過增強(qiáng)免疫應(yīng)答,降低CTLs的活性具有潛在的抗肺癌作用。黃芪甲苷對(duì)肝癌的抑制作用通過抑制Vav311基因的表達(dá),且在多藥耐藥人肝癌細(xì)胞系中減少P糖蛋白表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。另外,黃芪甲苷還對(duì)乳腺癌和胃癌有抑制作用。此外,黃芪甲苷還有鎮(zhèn)痛、促進(jìn)傷口愈合作用,可減弱脈沖噪聲誘導(dǎo)的失聰,通過抑制TGFβ/Smad通路并抑制MMP-1對(duì)光老化皮膚有保護(hù)作用。黃芪甲苷在小鼠顱蓋模型中減弱鈦粒子誘導(dǎo)的骨溶解,在體外通過抑制ERK信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞生成。

制備[1]

酶法水解黃芪皂苷糖基制備黃芪甲苷:

a.黑曲霉菌(Aspegillusniger)在含5%麥芽水浸出物、1%產(chǎn)酶誘導(dǎo)物--黃芪水浸出物的培養(yǎng)基中,在溫度28~30℃條件下攪拌通風(fēng)培養(yǎng)50~100小時(shí),離心除菌得上清液(含酶混合液),在上清液中用60~75%飽和度的硫酸銨沉淀酶蛋白、收集蛋白,溶于1/10發(fā)酵液體積的常用的醋酸緩沖液(0.02M,pH5.0)、或者磷酸緩沖液、Tris緩沖液中,透析除去硫酸銨,離心除渣,即為酶液;

b.用50毫升上述酶液、3克黃芪皂苷和100毫升醋酸緩沖液(0.02M,pH5.0)混合均勻,在溫度20~55℃條件下反應(yīng)6~24小時(shí),再加入1/3體積的正丁醇萃取皂甙三次,減壓蒸干,得到黃芪皂苷粗品。用硅膠柱分離方法(文獻(xiàn)3)得到0.5~0.8克的黃芪甲苷,黃芪甲苷的轉(zhuǎn)化率達(dá)到60~90%,比從原3克黃芪皂苷中直接提取黃芪甲苷提高了6倍。上述酶液DEAE-Cellulose離子交換樹脂柱方法和BioRed蛋白制備色譜儀(文獻(xiàn)5)分離提純黃芪甲苷酶蛋白,用SDS電泳方法測定分子量,酶的分子量為5.0萬。

主要參考資料

[1] 黃芪甲苷的研究進(jìn)展

[2] 黃芪甲苷的藥理作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

[3] CN200710012291.6酶法水解黃芪皂苷糖基制備黃芪甲苷的方法