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【背景及概述】[1][2]
伊曲康唑(itraconazole)為三唑類廣譜抗真菌藥，由美國強(qiáng)生公司研制，分子式為C35H38Cl2N8O4 ，不溶于水，分子結(jié)構(gòu)中有3個手性中心，是由4種異構(gòu)體按1∶1∶1∶1組成的消旋體混合物。目前臨床所用的伊曲康唑劑型有膠囊劑、口服液和注射液，后2種劑型以羥丙基-β-環(huán)糊精為增溶劑，包裹親脂性的伊曲康唑制成。1992年9月，伊曲康唑膠囊獲FDA批準(zhǔn)，在美國上市；次年在我國上市；口服液、注射液分別于1997年和1999年，在美國上市；并于2003 -2004年，進(jìn)入中國，在中國上市。10多年來，已經(jīng)廣泛用于治療多種真菌感染性疾病。
伊曲康唑作用機(jī)制與酮康唑類似，通過干擾真菌細(xì)胞膜的重要成分麥角甾醇的合成而發(fā)揮抗真菌作用，可用于淺表真菌感染及深部真菌引起的系統(tǒng)感染，包括皮膚癬菌、念珠菌、曲霉菌、組織胞漿菌、著色真菌、芽生菌、球孢子菌等，由于其良好的療效和低毒性，在臨床上發(fā)揮重要作用。伊曲康唑抗菌譜廣、活性強(qiáng)，可適用于不同病情患者的需求；臨床研究表明，伊曲康唑耐受性、安全性良好，使得其在臨床上淺表真菌、系統(tǒng)深部真菌及真菌預(yù)防感染廣泛應(yīng)用。伊曲康唑在體內(nèi)具有非線性藥代動力學(xué)過程，患者在長期或大劑量使用時，可能引起藥物蓄積而產(chǎn)生毒副作用；另外，通過抑制肝藥酶及P-糖蛋白等作用，導(dǎo)致大量與其相關(guān)的藥物相互作用產(chǎn)生，且大多具有顯著的臨床意義，由此引起的藥物安全性問題必須予以重視，必要時應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整給藥劑量。
【結(jié)構(gòu)】[3]
![伊曲康唑主要用于治療哪些疾?。? /></p>
<p><strong>【適應(yīng)癥】</strong><strong><sup>[3]</sup></strong></p>
<p>伊曲康唑用于治療皮膚、黏膜和內(nèi)臟真菌感染，對皮膚癬菌（毛癬菌、小孢子菌、絮狀表皮癬菌）、酵母菌（新型隱球菌、念珠菌、糠秕孢子菌）、曲霉菌、組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、申克氏孢子絲菌、某些鐮刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等都有效。</p>
<p><strong>【規(guī)格】</strong><strong><sup>[3][4]</sup></strong></p>
<p>片劑：100 mg。膠囊： 100mg。口服液： 10mg/mL。注射劑：25mL：250mg。</p>
<p><strong>【用法用量】</strong><strong><sup>[3]</sup></strong></p>
<p>1. 推薦治療方案為外陰陰道念珠菌?。?00 mg，一日2次，用藥 1日；或200 mg，一日1次，用藥3日。</p>
<p>2. 花斑癬：200 mg，一日1次，用藥7 日。</p>
<p>3. 體股癬和手足癬：100 mg，一日1次，用藥15日(高度角化的區(qū)域，如跖部足癬和掌部手癬，需100 mg，一日1次，用藥30日)。</p>
<p>4. 口腔念珠菌?。?100 mg，一日1次，用藥15日。</p>
<p>5. 真菌性角膜炎：200 mg，一日1次，用藥21 日。</p>
<p>6. 指甲癬：200 mg，一日2次，每月第一周服藥7日為一療程，用3療程。</p>
<p>7. 趾甲癬用4療程。</p>
<p>8. 深部真菌?。?一般100～200 mg/日，最高達(dá) 400 mg/日，連用數(shù)月。</p>
<p><strong>【藥理作用】</strong><strong><sup> [3]</sup></strong></p>
<p><u><strong>伊曲康唑</strong></u>是一種合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，通過抑制真菌細(xì)胞的麥角甾醇的合成而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。</p>
<p><strong>【藥代動力學(xué)】</strong><strong><sup>[3]</sup></strong></p>
<p>口服后3～4 小時血藥濃度達(dá)峰值，t<sub>1/2</sub>為17～24小時。在肺、腎、肝、胃、脾和肌肉中的藥物濃度比相應(yīng)的血漿濃度高2～3倍，在富含角蛋白的組織中，尤其是皮膚中的濃度比相應(yīng)的血漿濃度高4倍。在停藥后，治療濃度在皮膚維持4周，在甲維持?jǐn)?shù)月。</p>
<p><strong>【藥物相互作用】</strong><strong><sup>[5]</sup></strong></p>
<p>1. 避免合用： 利福平、利福布汀、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、異煙肼。</p>
<p>2. 通道阻滯劑 ，心臟負(fù)性肌力疊加。</p>
<p>3. 合用以下藥物時需檢測不良反應(yīng)或適當(dāng)減量： 華法林、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、地高辛等。④伊曲康唑濃度增加： 紅霉素、克拉霉素、利托那韋、茚地那韋。</p>
<p><strong>【不良反應(yīng)】</strong><strong><sup>[3]</sup></strong></p>
<p>偶有輕微不良反應(yīng)，最常見的有胃腸道不適、惡心、腹痛、消化不良、乏力、頭痛，偶有暫時性血清氨基轉(zhuǎn)移酶增高、過敏性皮疹、月經(jīng)紊亂。</p>
<p><strong>【注意事項】</strong><strong><sup>[3]</sup></strong></p>
<p>1. 兒童不宜使用。孕婦禁用。哺乳期婦女不宜使用。</p>
<p>2. 肝功能異常者慎用。</p>
<p>3. 當(dāng)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)終止治療。</p>
<p>4. 對腎功能不全的患者，應(yīng)監(jiān)測本藥的血漿濃度，以確定適宜的劑量。</p>
<p>5. 進(jìn)餐時服用，可很好吸收并迅速分布于組織中。</p>
<p>6. 應(yīng)注意該藥與其他藥物同時使用時的相互作用。</p>
<p>7. 廣譜抗真菌藥，適用于曲霉菌屬、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌，對鐮刀霉活性較低，對毛霉菌無效。</p>
<p>8. 靜脈輸液時，使用專門配備的50mL生理鹽水和帶濾器輸液延長管。靜滴完成后拆除延長管并用生理鹽水沖洗管道。</p>
<p>9. 侵襲性真菌感染，序貫使用口服制劑時，宜選擇口服液。</p>
<p>10. 具有負(fù)性肌力作用，不宜用于充血性心力衰竭的患者。</p>
<p>11. 口服液宜空腹使用，膠囊宜餐后服用。</p>
<p>12. 口服液和膠囊劑量不能相互通用。</p>
<p><strong>【禁忌】</strong><strong><sup>[5]</sup></strong></p>
<p>1. 對伊曲康唑及伊曲康唑輔料過敏者。</p>
<p>2. 靜脈輸液含有氯化鈉，禁用于不能注射氯化鈉的患者。</p>
<p>3. 嚴(yán)重腎功能受損者。</p>
<p>4. 禁用于孕婦，除非危及生命的患者。</p>
<p><strong>【制備】</strong><strong><sup>[6]</sup></strong></p>
<p>方法1：<u><strong>伊曲康唑</strong></u>的合成工藝包括主鏈九步，側(cè)鏈三步。其反應(yīng)的最后一步為縮合反應(yīng)，即由2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基丙基)-]-H-1，2，4-三唑-]-酮與順-[2-(2，4-二氯苯 基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4]-甲基磺酸酯在堿性條件下縮合得伊曲康唑粗品。</p>
<p style=](https://cdn.shjning.com/newimg/20189141510532434.png)
方法2：一種高品質(zhì)、高收率的伊曲康唑的合成方法，合成步驟包括：
1）將磺酸酯物溶解在有機(jī)溶劑中，并與無機(jī)堿水溶液、抗氧化劑和季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑混合。其中：無機(jī)堿與磺酸酯物的克分子比為10～20：1；有機(jī)溶劑與磺酸酯物的質(zhì)量比為10～20：1；抗氧化劑與磺酸酯物的質(zhì)量比為0.005～0.05：1；季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑與磺酸酯物的質(zhì)量比為0.05～0.20：1。
2）加入羥基物。羥基物與磺酸酯物的克分子比為0.8～1.5：1。
3）升溫至50～110℃，回流反應(yīng)5～20小時。
4）之后降溫至40℃，分去水相。
5）繼續(xù)降溫至20～30℃，過濾得伊曲康唑粗品。
【主要參考資料】
[1] 陳江飛, 苗彩云, 朱素燕, 等. 抗真菌藥伊曲康唑的臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2009 (2): 153-157.
[2] 王進(jìn), 肖永紅. 伊曲康唑的藥理作用和臨床應(yīng)用[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2006, 26(3): 387-388.
[3] 臨床實用藥物手冊
[4] 臨床處方藥物手冊
[5] 協(xié)和抗感染手冊
[6] 姜根華；劉遵利；白偉；郭辰昱.一種伊曲康唑的合成方法. CN200710056778.4，申請日2007-02-13