84793-07-7 / 芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯是谷氨酸-1-叔丁酯衍生物，芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯是多肽合成中常用的一 種基礎(chǔ)原料，用于合成利拉魯肽，胸腺法新肽等多種藥物肽。利拉魯肽由諾和諾德公司研制，是一種人胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)的類似物，與人天然GLP-1同源性達(dá)97％，具有GLP-1受體激動(dòng)作用。具有降血糖、減輕體質(zhì)量、促進(jìn)胰島細(xì)胞再生及保護(hù)心血管系統(tǒng)等多重作用，可與其他抗糖尿病藥物聯(lián)用治療II型糖尿病。胸腺法新是一種生物反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，是一種針對(duì)T淋巴細(xì)胞的免疫增強(qiáng)劑，它可以促進(jìn)T細(xì)胞的成熟和分化，可促使成熟的T細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌多種淋巴因子(IL-2、INF-α、INF-γ等)，同時(shí)也促進(jìn)了高親合力白介素-2受體(IL-ZR)的生成。另外，胸腺法新對(duì)一些病毒感染細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有直接的抑制或殺傷作用。

制備^[1]

(1)將谷氨酸(Glu)制得谷氨酸-5-叔丁酯(Glu(OtBu))和谷氨酸-1-叔丁酯(Glu- OtBu)混合物：在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和147g谷氨酸，攪拌，滴加100mL高氯 酸，在20℃下反應(yīng)48小時(shí)，降溫至0℃，再加入600mL水，用Na2CO3中和至pH＝8～9，分液，再用 100mL 1％Na2CO3水溶液洗三次，合并水相，用石油醚200ml萃取三次；

(2)步驟(1)得到的水相轉(zhuǎn)入2L三口瓶，再加入187.5g CuSO4·5H2O，攪拌，用碳酸 鈉調(diào)節(jié)pH為8～9。加入四氫呋喃100ml，加入Fmoc-OSu 33.7g，維持pH為8～9，反應(yīng)8小時(shí)，制 得粗產(chǎn)品芴甲氧羰酰谷氨酸-1-叔丁酯；再將該粗品用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮 結(jié)晶，過(guò)濾，烘干，制得36g芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯。

通過(guò)HPLC對(duì)產(chǎn)品芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯進(jìn)行分析，芴甲氧羰基-L-谷氨酸 1-叔丁酯的純度為99.1％，旋光度為-9.4(c＝1,in HAc)，熔點(diǎn)為109.5～110.6，異構(gòu)體含量為 0.03％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201610370118.2 一種谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法