85234-63-5 / 布地奈德雜質(zhì)D的制備方法

背景及概述^[1]

布地奈德為局部應(yīng)用的不含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。臨床研究證明吸入本品具有與倍氯米松相似的局部抗炎作用，而無全身腎上腺皮質(zhì)激素作用。用于非激素依賴性或激素依賴性哮喘和哮喘性慢性支氣管炎患者，可有效地減少口服腎上腺皮質(zhì)激素的副作用。用藥后肺功能明顯改善，并降低急性發(fā)作率。氣霧吸入，開始劑量每次200～800μg，1日2次，維持量因人而異，通常為每次200～400μg，1日2次。副作用為少數(shù)患者發(fā)生聲音嘶啞和口腔咽喉部念珠菌感染。肺結(jié)核及呼吸道真菌、病毒感染者慎用。布地奈德雜質(zhì)D為布地奈德制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

制備^[1]

布地奈德雜質(zhì)D制備如下：

將Cu（OAc）2（0.09g，0.5mmol，0.5當(dāng)量）的甲醇（38ml）溶液加入布地奈德（4）（0.11g，0.25mmol，非對映體混合物50/50）的甲醇（22ml）溶液中。將反應(yīng)混合物在空氣氣氛下攪拌5小時，用NH4Cl飽和溶液（30ml）水解，并用CH2Cl2（4×30ml）萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空下濃縮，并將粗產(chǎn)物通過硅膠上的柱色譜法純化（二氯甲烷96％，乙醇3.5％，eau0.6％），得到布地奈德雜質(zhì)D（8）（0.98g，0.23mmol，92％產(chǎn)率），為非對映體混合物。固體熔點81–85℃。

1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：0.87–1.02(m，12H，2×H18et2×H5)，1.07–1.36(m，

6H，NA)；1.44(s，6H，2×H19)；1.52–2.16(m，28H，NA)，2.57(m，4H，NA)，3.33(dd，2H，J1=9.7Hz，J2=3.3Hz，2×H1)，4.46(s，2H，2×H11)，5.46(m，2H，2×OH11)，6.03(s，2H，2×H4)，6.27(d，2H，J=9.95Hz，2×H2)，7.27(d，2H，J=9.95Hz，2×H1)，9.51(s，1H，H21)，9.54(s，1H，H21).13CNMR(50MHz，CDCl3)δ：14.0(2C)，17.2(2C)，21.0(2C)，30.5，31.2，31.9(2C)，32.9(2C)，33.3(2C)，34.1(2C)，35.0(2C)，37.1(2C)，41.3(2C)，44.1(2C)，55.3(2C)，65.0(2C)，70.1(2C)，83.1，84.0，97.4，98.2，104.8(2C)，108.5(2C)，122.4(2C)，127.8(2C)，156.5(2C)，170.2(2C)，186.8(2C)，190.1(2C)，199.9(2C).IR(CHCl3，cm−1)ν：3504(OH)，

主要參考資料

[1] Air oxidation of 17-hydroxycorticosteroids catalyzed bycupric acetate: formation of hemiacetal dimers