87679-37-6 / ACE抑制劑群多普利的藥理作用

群多普利(trandolapril)為不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。PO給藥具降壓活性,且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),不影響心輸出量,是一種真正的每天PO一次的降壓新藥。

群多普利的藥理學(xué)

臨床前的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明,群多普利是一種作用很強(qiáng)的和長(zhǎng)效的ACE抑制，對(duì)組織內(nèi)ACEs具有高親和性,其代謝產(chǎn)物群多普利拉的高親脂性使之極易穿透組織，從而產(chǎn)生持久的藥效,在抑制ACEs產(chǎn)生降壓作用的同時(shí),對(duì)心臟和血管肥大有明顯的悠復(fù)作用。

1.群多普利的作用機(jī)理

轉(zhuǎn)換酶主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞,在轉(zhuǎn)換酶的重要底物緩激肽(bradykinin)的介導(dǎo)下,內(nèi)皮細(xì)胞在血管舒張過程中起到非常關(guān)鍵的作用。與其他不含巰基的ACE抑制劑類似，群多普利拉不直接作用于血管平滑肌,不直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素衍生的舒張因子,但可顯著地增強(qiáng)緩激肽介導(dǎo)的動(dòng)脈血管依賴于內(nèi)皮的舒張效應(yīng)。

該作用與抑制血管壁的轉(zhuǎn)換酶有關(guān),并支持影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)和加強(qiáng)內(nèi)源性緩激肽的擴(kuò)血管作用為ACE抑制劑最基本的作用機(jī)理這一假設(shè)。緩激肽的擴(kuò)血管作用是由一氧化氮(ni-tricoxide,NO)和內(nèi)皮素衍生的超極化因子(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor,EDHF)介導(dǎo)的。

緩激肽可誘導(dǎo)內(nèi)皮衍生的舒張因子NO的釋放,而群多普利拉可加強(qiáng)緩激肽的誘導(dǎo)釋放NO作用，而且對(duì)EDHF的.釋放亦有明顯的促進(jìn)作用。

群多普利拉對(duì)緩激肽誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張的加強(qiáng)效應(yīng)涉及NO和EDHF,這種雙重作用機(jī)制保護(hù)了緩激肽不被酶降解，使得被作用的血管舒張。

2.對(duì)高血壓大鼠的作用

群多普利和依拉普利的比較研究結(jié)果顯示,兩種藥物均表現(xiàn)出劑量依賴性的降壓作用和抑制ACE活性作用,而且群多普利的降壓作用較依拉普利強(qiáng)30倍,群多普利抑制心臟、血管組織以及血清中ACE活性的強(qiáng)度較依拉普利分別強(qiáng)40~1000倍和300倍。然而在體外實(shí)驗(yàn)中,群多普利拉抑制ACE作用僅較依拉普利拉強(qiáng)3~5倍。

究其原因,在于群多普利拉具有極強(qiáng)的親脂性,易滲透到組織中;在于群多普利本身可與純化的ACE結(jié)合,產(chǎn)生直接的ACE抑制作用;還在于群多普利拉與ACE的高親和性,故而群多普利作為降壓藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于依拉普利。

群多普利在降血壓的同時(shí),對(duì)高血壓大鼠心臟及血管肥大有明顯的修復(fù)作用。群多普利在0.003~3mg/kg劑量范圍內(nèi),對(duì)高血壓大鼠有顯著的降壓和ACE抑制作用。0.003mg/kg劑量對(duì)心臟肥大亦有較好的緩解作用。群多普利對(duì)衰老的高血壓大鼠的腎功能有一定的保護(hù)作用。

高血壓是導(dǎo)致腎衰的原因之一,隨年齡增長(zhǎng)和高血壓病程的發(fā)展，大鼠腎小球結(jié)構(gòu),腎血流量,腎小球?yàn)V過率,水-電解質(zhì)平衡等功能產(chǎn)生嚴(yán)重障礙,給以群多普利后,可增加高血壓大鼠的生存時(shí)間,防止腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)的降低和蛋白尿,而且對(duì)伴有心衰的高血壓大鼠,群多普利可提高其存活率和生活質(zhì)量,并對(duì)心臟和血管肥大有.顯著的緩解修復(fù)作用間。

群多普利單用或與利尿劑,鈣拮抗劑等臺(tái)用,可有效地治療輕中度高血壓,即使對(duì)高危病人(如老年高血壓病人，糖尿病人,腎衰病人,超體重病人),群多普利仍不適為一種安全、有效、耐受性好、副作用低的降壓藥物。