88678-31-3 / 利拉萘酯的藥理學(xué)

【概述】

利拉萘酯(liranafate)于2000年8月首次在日本上市,化學(xué)名為6-甲氧基-2-N-甲基-吡啶氨基-硫代甲酸-(5,6,7,8-四氫)-2-萘酯,是由日本ZenyakuKogyo公司和TosohCorporation公司共同研制開發(fā)的一種新型抗真菌藥。本品通過抑制真菌細(xì)胞的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)來阻遏細(xì)胞膜構(gòu)成成分麥角固醇的合成,進(jìn)而發(fā)揮抗真菌活性。其抗真菌活性為托萘酯的8倍,對紅色毛癬菌的作用尤為明顯。它是用于皮膚局部感染的新一代抗真菌藥,與目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物如托萘酯、克霉唑、咪康唑軟膏相比本品具有抗菌活性強(qiáng)、療效高、療效長,而用藥次數(shù)少、用量少、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，適用于皮膚真菌感染的局部治療。

【制備方法】

1.以吡啶為原料,通過光氯氣化、縮合、取代、對接等反應(yīng)得到利拉萘酯。具體操作步驟如下：

（1）2, 6-二氯吡啶(1)的制備 反應(yīng)開始前,先將高壓汞燈開啟,將氣化后的原料和稀釋劑同時(shí)按預(yù)計(jì)量送至預(yù)混裝置,然后進(jìn)入反應(yīng)釜。反應(yīng)溫度控制在150～ 200℃ ,收率約為50%,反應(yīng)的原料比為吡啶-氯氣= 1∶ 2. 2,產(chǎn)物為白色晶體。

（2）6-氯-2-甲氨基吡啶(2)的制備 于高壓釜中加入2,6-二氯吡啶1200g,氫氧化鈉溶液(320g氫氧化鈉溶于600g水中,冷卻至室溫)和30%甲胺水溶液1280mL,系統(tǒng)用氮?dú)庵脫Q。密閉條件下攪拌升溫至135℃ ,反應(yīng)6h。停止反應(yīng),攪拌冷卻至室溫,過濾,濾餅40℃減壓干燥,得淡黃色固體1121g。

（3）6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)的制備 于裝有回流冷凝裝置的5L反應(yīng)瓶中加入金屬鈉160g,二甲基亞砜1920mL,在氮?dú)饬髦屑尤爰状?92mL,加熱至50℃左右攪拌2h,投入6-氯-2-甲氨基吡啶(2)960g,加熱至130℃,溫度穩(wěn)定后,滴加288mL甲醇,滴畢,130℃攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫,將反應(yīng)液倒入2500mL水中,用磷酸調(diào)節(jié)pH=9,用乙酸乙酯(1000mL×6)萃取。合并有機(jī)相,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,收集86～90℃/3～5mmHg的餾分,得淡黃色產(chǎn)物756g。 （4）5, 6, 7, 8-四氫-2-萘氧基硫代甲酰氯

(4)的制備 于20L反應(yīng)釜中加入四氯化碳7500mL,5,6,7,8-四氫-2-萘酚890g,硫光氣1125g,攪拌降溫,于0℃左右滴加Na2S9H2O150g和250g氫氧化鈉-四氯化碳的混合溶液3125mL,控制溫度不超過5℃。滴畢,升至室溫繼續(xù)攪拌30min,靜置,分液,用四氯化碳提取水層1次,再依次用5%氫氧化鈉溶液和水洗滌有機(jī)層,合并有機(jī)相,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,得淺黃綠色液體1320g。

（5）利拉萘酯(5)的制備 于50L反應(yīng)釜中加入化合物(3)750g,異丙醇15L,水750mL,無水碳酸鈉520g,攪拌降溫,在5～10℃滴加化合物(4)1200g。滴加時(shí)產(chǎn)生大量沉淀,控制溫度不超過10℃。滴畢,于室溫繼續(xù)攪拌20h。反應(yīng)結(jié)束后停止攪拌,過濾,依次用水和石油醚(60～90℃)洗滌。50℃減壓干燥,得粗品1294g。

（6）利拉萘酯精制 于10L反應(yīng)瓶中加入利拉萘酯粗品1200g,無水乙醇4800mL,攪拌,加熱溶解后加藥用炭60g,回流反應(yīng)30min,趁熱過濾,濾液冷卻后置冷庫冷藏析晶,過濾,將濾餅再加入到4800mL無水乙醇中,加熱溶解,加藥用炭60g,回流30min,趁熱過濾,濾液冷卻后置冷庫冷藏析晶,過濾,濾餅50℃減壓干燥,得類白色固體893g。

圖1為利拉萘酯的合成路線1

2.以2,6-二氯吡啶為起始原料,制得6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3);以5,6,7,8-四氫-2-萘酚為起始原料,制得5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯(4)。3和4在碳酸鉀下發(fā)生取代反應(yīng)生成利拉萘酯。具體操作步驟如下：

（1）6-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制備 將2,6-二氯吡啶20g(0.136mol)和甲醇鈉49g(0.272mol)投入反應(yīng)瓶中,加熱回流5～7 h,TLC檢測[ V(乙酸乙酯)∶ V(石油醚)= 1∶15]反應(yīng)完畢。濃縮除去甲醇,加入150mL水,用乙酸乙酯提取,合并有機(jī)相,以飽和氯化鈉水溶液洗,干燥,過濾,濾液濃縮,得無色油狀物粗品17g,收率87.4%。不需精制直接用于下步反應(yīng)。

（2）6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3)的制備 取化合物217g(0.12mol)、氯化亞銅3.53g(35.7mol)、甲胺水溶液56 mL(8.86mol·L- 1)加入高壓釜中,密封加熱至120℃ ,反應(yīng)8h。加入乙酸乙酯提取,合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉水溶液洗,干燥,濾液濃縮,得褐色油狀物11.5g,收率70.1%。

（3）5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯(4)的制備 將乙酸乙酯100mL、硫光氣8.5mL(0.112mol)、5,6,7,8-四氫-2-萘酚12.6g(85mmol)混合,冰鹽浴冷至0℃以下,滴加碳酸鉀5.9g(43mmol)的水溶液20mL,滴加完畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng),TLC檢測(石油醚)反應(yīng)完畢。加入150mL水,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用氯化鈉水溶液洗,干燥,過濾,濾液濃縮，得黃色油狀物17g,收率88.3%。不需精制直接用于下步反應(yīng)。

（4）N-(6-甲氧基-2-吡啶基)- N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氫)-2-萘酯(1)的制備 將丙酮200mL、6-甲氧基-2-甲胺基吡啶11.4g(0.826mol)、碳酸鉀11.4g(0.826mol)混合。冰水冷卻,緩慢滴加5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯17g(0.752mol),滴畢反應(yīng)5h。在充分?jǐn)嚢柘戮徛尤?50mL水,繼續(xù)攪拌30min。過濾,水洗,得粗品23g,收率93.2%。丙酮重結(jié)晶,得白色結(jié)晶粉末19g。

圖2為利拉萘酯的合成路線2

【藥理學(xué)】

1.利拉萘酯為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑和細(xì)胞壁合成抑制劑,其作用機(jī)制是通過抑制真菌細(xì)胞的三十碳六烯環(huán)氧化反應(yīng),抑制細(xì)胞構(gòu)成成分麥角固醇的合成而發(fā)揮抗真菌作用。

2.本品對孢子菌屬中的頭癬小孢菌、犬小孢菌、石膏樣小孢菌,對毛癬菌屬中的須發(fā)癬菌(T.Mentagrogphytes)、深紅色發(fā)癬菌(T.Rubrum)、舍恩萊發(fā)癬病、斷發(fā)癬菌、堇色發(fā)癬病、疣狀發(fā)菌,對表皮癬菌屬中的絮狀表皮癬菌均有較強(qiáng)的抗菌作用,對暗色孢真菌、雙相真菌和其他絲狀真菌也有明顯抗菌活性,對酵母真菌屬中的新型隱球菌及酒精酵母菌也較敏感,有較托萘酯更寬的抗菌譜;但對酵母真菌中的其他菌及金葡球菌、大腸桿菌和鼠傷寒沙門菌等細(xì)菌并無抗菌作用。本品有抑制真菌作用,但無殺真菌作用。

3.對深紅色發(fā)癬菌,利拉萘酯的MIC90最低,為0.039～0.78μgmL-1,托西酯(tolciclate)的MIC90值是利拉萘酯的2倍,聯(lián)苯芐唑的MIC90值很高,是利拉萘酯的64～128倍以上;對須發(fā)癬菌,利拉萘酯的MIC90同樣是最低,為0.078～0.0156μgmL-1,而聯(lián)苯芐唑的MIC90濃度很高,是利拉萘酯的32～64倍以上,利拉萘酯對皮膚絲狀菌的MIC90為0.002～0.156μgmL-1。對于感染了須毛癬菌的豚鼠局部皮膚的治療,其療效也明顯優(yōu)于托萘酯。毛癬菌屬中6種菌經(jīng)多次轉(zhuǎn)移培養(yǎng)后,僅有1種轉(zhuǎn)變對托萘酯有耐藥性,而未發(fā)現(xiàn)對利拉萘酯有耐藥現(xiàn)象。

4.本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自律神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)都沒有影響,故不良反應(yīng)出現(xiàn)的可能性很低。

【藥動學(xué)】

本品外用主要通過皮膚吸收,皮膚角質(zhì)化程度影響其吸收。按4mgkg-1經(jīng)皮給藥,體內(nèi)Imax為24～32h,在給藥168h后。體內(nèi)已檢測不到原藥,對雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血藥最高濃度分別為28.2,44.1,24.9ngmL-1。大鼠經(jīng)皮給藥4mgkg-1,血液中藥物的t1/2為213～288h;靜脈注射1mgkg-1,t1/2為75.5h。本品吸收后主要與血漿中脂蛋白、白蛋白和α-酸性蛋白結(jié)合,余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。其代謝主要是脫甲基化及與葡萄糖醛酸結(jié)合,通過膽汁排泄,進(jìn)行肝腸循環(huán),最后大部分通過尿液排出液體。另外其在胎兒中轉(zhuǎn)移性低,但靜脈注射14C利拉萘酯,在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后1h達(dá)到最高,為血漿中的10倍,48h后則處于檢測極限以下。 健康成年男子10名,背部涂2%本品乳膏5g,保留12h,單次或qd,連續(xù)7d涂敷。結(jié)果對皮膚刺激性、過敏性、經(jīng)皮吸收、藥動學(xué)研究表明:單次或多次涂敷,皮膚未出現(xiàn)異常情況,僅多次涂敷有1例皮膚輕度發(fā)紅,12h后消失,單次或多次涂敷,血、尿中藥物濃度均低于1ngmL-1,且結(jié)核菌素皮膚黏貼試驗(yàn)均是陰性反應(yīng)。

【適應(yīng)癥】　

主要用于治療由敏感菌引起的足癖、體搔、股癖等。

【主要參考資料】

[1]劉東升. 抗真菌藥利拉萘酯的合成和結(jié)構(gòu)確證[D].山東大學(xué),2015.

[2]羅榮,郭晟,劉曉峰.抗真菌新藥利拉萘酯[J].中國新藥雜志,2004(S1):1411-1413.

[3]金榮慶,張海波,孟霆,陳言德.利拉萘酯的合成方法改進(jìn)[J].中南藥學(xué),2009,7(09):676-678.

[4]李偉,常選妞,郝二軍,何新蕾.利拉萘酯的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2006(02):106-107+63.