89226-75-5 / 鹽酸馬尼地平的合成工藝

鹽酸馬尼地平(Manidipine Hydrochloride),分子式 C35H38N4O6.2HC1,分子量:683.62，CA登記號(hào)為89226-75-5，化學(xué)名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-( 二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二鹽酸鹽，系由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的鈣拮抗劑，1990年以商品名Calslot在日本上市，主要用用于治輕到中度原發(fā)性高血壓，對(duì)低腎素型高血壓的降壓效果更明顯，并能改善尿酸代謝。具有較強(qiáng)的松弛動(dòng)脈平滑肌，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力和動(dòng)脈壓的作用。

適應(yīng)癥

用于高血壓，尤其適用于低腎素型高血壓患者。對(duì)腎功能已損傷者也適用。

合成工藝

一種鹽酸馬尼地平合成工藝的改進(jìn)方法，其特征在于，包括以下步驟:

在反應(yīng)瓶中加入1.22kgl- 二苯甲基-4- (2-羥基乙基)哌嗪，加熱至70~75°C，攪拌下滴加0.43kg雙乙烯酮，滴畢，保持70~80°C攪拌反應(yīng)2h，加入6L乙酸乙酯溶解，有機(jī)相用水洗滌3次，干燥，濃縮，得油狀物2- (4- 二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯1.50kg,收率95.8% ；

將上述油狀物1.50kg和3-氨基巴豆酸甲酯0.45kg、間硝基苯甲醒0.59kg、異丙醇.4.95kg置于1L反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)，蒸除異丙醇，殘余物中加入15L乙酸乙酯溶解，水洗、分液、濃縮，加3L甲醇溶解，濃鹽酸調(diào)體系pH值1-2之間，攪拌，析出固體，甩濾；用15L乙酸乙酯溶解濾餅,氫氧化鈉溶液調(diào)體系pH值9-10之間，水洗、分液、濃縮，殘余濃縮物中加入13.5L混合溶劑，混合溶劑體積比為乙酸乙酯:異丙醚:正己烷=.1:3: 6，攪拌析晶，甩濾，干燥得馬尼地平游離堿1.10kg，收率45.6%，HPLC純度大于.99%, mpl24.6-127.2°C ；

將上述馬尼地平游離堿1.1Okg溶于0.90kg鹽酸/甲醇溶液中，攪拌析晶，甩濾，用.6.5L 95%甲醇加熱溶解濾餅，降至常溫析晶，甩濾、干燥得鹽酸馬尼地平0.92kg，收率.75 %，HPLC純度99.78 % ，單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1%.

不良反應(yīng)

其不良反應(yīng)類似硝苯地平，偶見有肝功能或腎功能異常白細(xì)胞減少等

禁忌

對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。