89364-41-0/1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸可作為醫(yī)藥合成中間體，可由1，4-二噁烷為反應(yīng)原料制備中間體1，4-二噁烷-2-甲腈，進(jìn)一步水解而得，可用于制備化合物N-甲氧基-N-甲基-1，4-二噁烷-2-甲酰胺。

制備^[1]

1）1，4-二噁烷-2-甲腈：在室溫下在氮?dú)庵袑⒃?，4-二噁烷中的4M 氯化氫(23mL，93mmol)滴加到2，3-二氫-1，4-二氧雜芑(8g，93mmol)在甲苯(20mL)中的攪拌溶液中。15min后，將無色溶液轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，在室溫下在氮?dú)庵械渭拥角杌y(12.44g，93mmol)在甲苯(100mL)中的攪拌懸浮液中。加入完成后，得到的混合物在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?15℃下加熱16h?；旌衔锢鋮s到室溫，通過Celite過濾，濾餅用乙醚洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，使用快速色譜純化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物用己烷稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮三次，得到目標(biāo)產(chǎn)物(6.2g，54.8mmol，59.0％收率)，透明油。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.55(t，J＝3.32Hz，1H)4.04(ddd，J＝12.59，9.27，2.73Hz，1H)3.87(d，J＝3.12Hz，2H)3.77-3.84(m，1H)3.70-3.77(m，2H)。

2）1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸：將氫氧化鈉(5.0g，125mmol)在蒸餾水(45mL)中的溶液加到1，4-二噁烷-2-甲腈(6.5g，57mmol)中?；旌衔锘亓?小時(shí)，用6N硫酸(15mL)酸化，用醚萃取(3×30mL)。低壓下蒸發(fā)水溶液，用醚萃取。醚溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，留下透明油，冷卻結(jié)晶。用四氯化碳重結(jié)晶，得到1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸(4.1g，31.0mmol，54％收率)。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.88(brs，1H)4.32(dd，J＝8.59，3.12Hz，1H)4.07(dd，J＝11.52，3.32Hz，1H)4.00(dt，J＝11.71，2.93Hz，1H)3.64-3.83(m，4H)。

應(yīng)用^[1]

1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸可用于制備化合物N-甲氧基-N-甲基-1，4-二噁烷-2-甲酰胺：將草酰氯(1.093mL，12.49mmol)滴加到1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸(1.5g，11.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.018mL，0.227mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中。得到的無色溶液在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。得到的混合物在氮?dú)庵欣鋮s到0℃，然后加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.7g，17.03mmol)。稠漿混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?0min。得到的混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)物用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物使用快速色譜純化(己烷中的30-70％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(1.5g，8.56mmol，75％)，透明油。MS(ESI)m/z176.4[M+1]+。

參考文獻(xiàn)

[1]CN102203093-氨基三唑并吡啶和其作為激酶抑制劑的用途