9000-69-5 / 小分子果膠對(duì)前列腺癌效果，這項(xiàng)臨床報(bào)告是最好的說(shuō)明

小分子果膠抗癌的臨床效果怎么樣？老外很早就做了研究，本文來(lái)自外文文獻(xiàn)翻譯。

作者：BW Guess,MC Scholz, SB Strum, RY Lam, HJ Johnson & RI Jennrich

試驗(yàn)通過(guò)研究13例局部治療即前列腺癌根治術(shù)，輻射或冷凍后生化前列腺特異抗原（PSA）失效的13名男性前列腺癌患者以研究小分子柑橘果膠(果膠溶液) 的耐受性和作用。13名男性進(jìn)行了評(píng)價(jià)耐受性測(cè)定，10名進(jìn)行了療效評(píng)定。10人的前列腺特異性抗原倍增時(shí)間（PSADT）的變化是研究的主要結(jié)果。我們發(fā)現(xiàn)，與服用小分子果膠前相比，服用小分子果膠12個(gè)月后10人中的7人（70％）PSADT增加（P值小于0.05）。這項(xiàng)研究表明，小分子果膠可能會(huì)延長(zhǎng)男性復(fù)發(fā) 前列腺癌患者的PSADT。

介紹

最近對(duì)于柑橘果膠治療癌癥的研究受到關(guān)注，柑橘果膠是一種從柑橘類(lèi)水果如檸檬，葡萄柚，橘子和柑的果皮和果肉中發(fā)現(xiàn)的天然物質(zhì)。柑橘果膠是一個(gè)復(fù)雜的多糖，具有豐富的半乳糖（糖碳水化合物）殘基。

研究表明，細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用由稱(chēng)為碳水化合物結(jié)合蛋白（CBP）或凝集素細(xì)胞的表面分子介導(dǎo)。這樣的一個(gè)外源凝集素，半乳糖凝集素-3，與轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)，并且在轉(zhuǎn)移過(guò)程中比原發(fā)腫瘤細(xì)胞更多的表現(xiàn)。半乳糖凝集素表現(xiàn)水平與大腸癌，胃癌，甲狀腺癌腫瘤的不同階段存在關(guān)聯(lián)性?？拱肴樘悄貑慰寺】贵w也被證明能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些高半乳糖凝集素水平會(huì)造成腫瘤細(xì)胞在“目標(biāo)位置”更多的粘附和聚集，即轉(zhuǎn)移部位。

小分子果膠作為半乳糖凝集素-3受體處的配體，結(jié)合半乳糖凝集素-3，從而阻斷腫瘤細(xì)胞互相聚集的能力。這阻止了腫瘤細(xì)胞的聚集以及之后對(duì)目標(biāo)位置如血管內(nèi)皮細(xì)胞的附著力。

1995年，皮恩塔等人通過(guò)MAT-LyLu鄧寧R3327大鼠的對(duì)照試驗(yàn)研究小分子果膠對(duì)肺轉(zhuǎn)移發(fā)展進(jìn)度的影響。MATLyLu腫瘤是一種低分化的迅速生 長(zhǎng)的鄧寧R3327大鼠前列腺癌腺癌模型亞系。大鼠通過(guò)飲用水獲得0.1或1％的小分子果膠或者不被治療以對(duì)照。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明， 15/16（93.75％）的對(duì)照動(dòng)物發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，與之比較0.1％小分子果膠治療組為7/14（50％），1％小分子果膠組為9/16（56.3％）。此外，1％小分子果膠組有13％的老鼠被發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相比對(duì)照組的比率為55％。

在另一項(xiàng)體內(nèi)研究中，小分子果膠被證明能通過(guò)阻斷半乳糖凝集素-3與其受體的關(guān)聯(lián)抑制糖類(lèi)介導(dǎo)的血管生成，從而抑制乳腺和結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

由于半乳糖凝集素-3已被證明是出現(xiàn)于人類(lèi)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3，也被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)于人類(lèi)前列腺癌組織中，我們進(jìn)行了一個(gè)階段二試驗(yàn)研究，對(duì)13例前列腺癌的男性使用小分子果膠。

局部治療后（即前列腺癌根治術(shù)，輻射或冷凍）研究中所有人的PSA都串行增加。研究的目的是確定小分子果膠對(duì)于增加前列腺特異性抗原倍增時(shí)間（PSADT）的成效。

病人和方法

研究協(xié)議被丹尼爾·弗里曼紀(jì)念醫(yī)院使用制度檢討委員會(huì)批準(zhǔn)用于涉及人類(lèi)受試者的醫(yī)學(xué)研究。所有研究的參與者在參與實(shí)驗(yàn)前知情同意。

這是一項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)中每個(gè)病人都擔(dān)任自己的對(duì)照對(duì)象，因?yàn)槭潜容^干預(yù)之前和之后的前列腺特異抗原（PSA）的變化或PSADT。實(shí)驗(yàn)之前及實(shí)驗(yàn)期間患者被建議不顯著變化他們的飲食，或使用其他營(yíng)養(yǎng)和當(dāng)前的處方藥。

本研究選擇的患者經(jīng)活檢證實(shí)有前列腺癌，在參與實(shí)驗(yàn)之前未經(jīng)治療，有低但是逐步上升的PSA水平（小于10毫微克/毫升）。所有納入研究的患者在局部根治性治療后生化PSA失效（如前列腺癌根治術(shù)，外照射，或冷凍療法），8名患者之前使用過(guò)雄激素剝奪療法（ADT）。在不超過(guò)6個(gè)月的時(shí)間間隔中患者至少有三個(gè)上升的PSA水平記錄。在參與此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)至少6個(gè)月前，之前接受過(guò)ADT的患者必須有一個(gè)穩(wěn)定或穩(wěn)態(tài)大于等于150毫微克/毫升的血清睪酮水平。

參與者的評(píng)定由醫(yī)生對(duì)其基線體檢開(kāi)始，系統(tǒng)審查，并使用ECOG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行性能狀況的評(píng)估。試用期間大約每4周重復(fù)一次系統(tǒng)審查，ECOG評(píng)估，PSA，化學(xué)和肝板。

研究中的每個(gè)參與者都以粉末填充膠囊的形式服用800毫克Pecta溶膠（Econugenics圣羅莎，加利福尼亞）。每日Pecta溶膠總用量為18粒（14.4克），與8盎司水或果汁一起分3次服用。病人對(duì)Pecta溶膠的耐受性進(jìn)行了評(píng)估，并與每周自我基線評(píng)估日記的結(jié)果比較。沒(méi)有正式方法可以確定患者符合規(guī)定用量使用Pecta溶膠。然而，研究者每月都會(huì)詢(xún)問(wèn)參與者對(duì)于實(shí)驗(yàn)的合規(guī)性，所以這被認(rèn)為是完全符合規(guī)定的。

這項(xiàng)研究的主要結(jié)果是使用小分子果膠之前和之后PSA或PSADT 的變化率。使用小分子果膠之前和之后PSA在相同的化驗(yàn)室由同一技術(shù)員頻繁測(cè)量（大多數(shù)情況下每月）。PSA用Immulite I第三代（診斷產(chǎn)品公司，洛杉磯，加利福尼亞，美國(guó)）診斷，是一個(gè)完全自動(dòng)化，超靈敏的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法，靈敏度極限為0.003毫微克/毫升。

男性前列腺癌有關(guān)的研究表明若不進(jìn)行干預(yù)PSA水平會(huì)持續(xù)增高。當(dāng)表現(xiàn)為 log PSA時(shí)，隨著時(shí)間的推移PSA按恒定線速度增加。血清PSA水平已被證明是前列腺癌增長(zhǎng)的一個(gè)可靠的替代標(biāo)記，因此PSADT增加意味著腫瘤減少增長(zhǎng)。

統(tǒng)計(jì)分析

有兩種常用的方法計(jì)算PSADT。都會(huì)使用公式（X，Y）=（時(shí)間，log PSA）。第一種方法只使用第一個(gè)和最后一個(gè)點(diǎn)，以及連接他們的線的斜率。第二個(gè)使用連接所有可用點(diǎn)的直線的斜率。無(wú)論是哪種情況，PSADT是2的對(duì)數(shù)除以斜率。

雖然使用這兩種方法下獲得的值往往是相似的，使用所有數(shù)據(jù)更好，因?yàn)榕c單單使用兩個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)比可以產(chǎn)生更小的估算值方差。由于線性回歸使用所有可用的數(shù)據(jù)從而更準(zhǔn)確，所以它是計(jì)算PSADT首選的方法。然而，當(dāng)面對(duì)計(jì)算，然后比較開(kāi)始治療前后的PSADT時(shí)，一些問(wèn)題產(chǎn)生了。第一個(gè)可能適合兩個(gè)獨(dú)立的回歸線來(lái)計(jì)算治療前后的PSADTs，但之后這一合適會(huì)在開(kāi)始治療時(shí)間斷。此外，它面臨著額外的任務(wù)來(lái)評(píng)價(jià)在兩個(gè)倍增時(shí)間中任一觀察差異的意義。

這些問(wèn)題是可以用我們團(tuán)隊(duì)先前所描述的使用最好擬合樣條線的新方法克服。最好擬合樣條線的方法來(lái)測(cè)量和比較治療前后的PSADT比較簡(jiǎn)單的，但準(zhǔn)確。該方法涉及使用單回歸分析來(lái)處理所有的前后數(shù)據(jù)，來(lái)擬合治療開(kāi)始時(shí)t0的折線。這是9號(hào)患者使用小分子果膠治療前后PSA測(cè)量值的分析，見(jiàn)表1（見(jiàn)圖1）?；貧w模型是：
y=α+βt+γs（t）（1）
其中y=log（PSA），t是時(shí)間，和S（t）=最大值（t－t0，0）。在這里，S（t）是一個(gè)基本的線性樣條，在t0處有一個(gè)結(jié)。

該方法克服了前面提到的問(wèn)題。它使用了所有數(shù)據(jù)，切合在治療開(kāi)始時(shí)沒(méi)有跳躍，PSADTs差異顯著性?xún)H僅是γ估值的顯著性。這可以直接從回歸輸出讀取。

結(jié)果

共有13例患者被納入研究，其中10例可評(píng)價(jià)療效。表1列出了10位評(píng)估患者的病人特征。表2列出了PSADT對(duì)小分子果膠的反應(yīng)。以研究前相比1 0名患者中的8名（80％）研究后PSADT增加。然而，10人只有7人（70％）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值小于等于0.05）。沒(méi)有病人的絕對(duì)PSA下降。

10名被評(píng)價(jià)的患者小分子果膠的耐受性良好。 3例患者（23％）由于副作用（輕度腹部痙攣，輕度腹瀉）退出研究，停止小分子果膠后馬上就得到了緩解。病人中沒(méi)有出現(xiàn)任何嚴(yán)重的副作用。

討論

我們研究的主要結(jié)果是是前列腺癌男性患者服用小分子果膠后PSADT有無(wú)變化。10人中有7人和之前的自己對(duì)照PSADT顯著增加。直觀地說(shuō)，PSA水平翻倍的所需時(shí)間若持續(xù)增長(zhǎng)將意味著癌癥進(jìn)展會(huì)慢一些，由此可以導(dǎo)致壽命的延長(zhǎng)。

多個(gè)研究報(bào)告了PSADT對(duì)于預(yù)測(cè)男性前列腺癌進(jìn)程的臨床應(yīng)用價(jià)值。在一個(gè)出自龐德的被廣泛引用的文件中，根治術(shù)后生化PSA復(fù)發(fā)的男性前列腺癌患者PSADT小于或等于10個(gè)月預(yù)示著轉(zhuǎn)移性癌癥發(fā)展的幾率和時(shí)間。羅伯茨等人發(fā)現(xiàn)若患者PSADT少于6個(gè)月

則對(duì)于系統(tǒng)性進(jìn)展（SP）的5-Y自由度只有64％。相反，他們發(fā)現(xiàn)若PSADT長(zhǎng)于1年則對(duì)于系統(tǒng)性進(jìn)展（SP）的5-Y自由度為95％。明確放療后的短PSADT也預(yù)示著更多迅速惡化的癥狀發(fā)生。僅通過(guò)觀察已被證明男性PSADT是癌癥活動(dòng)最明顯的指標(biāo)。

雖然通過(guò)PSADT來(lái)幫助預(yù)測(cè)將會(huì)發(fā)生臨床漸進(jìn)性癌癥的病人的方法已經(jīng)建立，但尚未明確治療方法是否改變或倍增時(shí)間是否會(huì)影響臨床結(jié)果的衡量，如轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)展或生存期的延長(zhǎng)。

PSADT的有利變化可能有超越對(duì)癌癥個(gè)體生存潛在影響之外的研究應(yīng)用。評(píng)價(jià)使用藥劑后PSADT的變化可能會(huì)成為一種有效的體內(nèi)方法來(lái)篩選無(wú)毒藥劑?？梢韵胂蟮氖?，輕微有效的藥物（增加PSADT，但不會(huì)導(dǎo)在PSA下降），當(dāng)與其他抗癌藥物組合使用時(shí)具有很高的臨床價(jià)值。

以往 1,25-二羥維生素D3（骨化三醇）的研究證明了這個(gè)想法。第一項(xiàng)研究關(guān)注了與治療前相比，三醇每日減緩7名早期復(fù)發(fā)性前列腺癌男性患者PSA上升速率的作用。研究發(fā)現(xiàn)，與三醇治療前相比，七名中的六名患者PSADT顯著增加。第二項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了22名復(fù)發(fā)性前列腺癌癥男性患者的每周脈沖（高劑量）三醇。 3例患者被確認(rèn)PSA減少，三例額外的患者PSADT顯著增加。

在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，開(kāi)展了高劑量脈沖三醇結(jié)合多西紫杉醇（Taxoteres）的研究，與單劑多西紫杉醇相比，已與晚期前列腺癌男性患者更頻繁，更深入的PSA下降顯示出顯著的協(xié)同作用。

顯然，在用藥劑如小分子果膠干預(yù)后PSADT的變化需要謹(jǐn)慎處理。由于我們不能直接測(cè)量腫瘤體積，我們不知道這些變化是由于癌細(xì)胞的死亡或其他一些改變 PSA的機(jī)制。我們12個(gè)月的研究期間對(duì)于評(píng)估小分子果膠對(duì)PSADT影響是充分的，但顯然這么短的時(shí)間內(nèi)是不夠評(píng)估對(duì)前列腺癌PSADT變化的長(zhǎng)期影響的。

結(jié)論

在這項(xiàng)研究中，我們?cè)噲D確定一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑小分子果膠（果膠溶液）對(duì)于10名局部根治性治療后生化PSA失效的男性前列腺癌患者PSA或PSADT增長(zhǎng)率。

服用小分子果膠12個(gè)月后，我們觀察到與服用小分子果膠前相比，10例患者中有七例（70％）有統(tǒng)計(jì)意義下的（P值小于0.05）PSADT顯著增長(zhǎng)。