91503-79-6 / 氟比洛芬酯在多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

現(xiàn)代疼痛基礎(chǔ)理論的發(fā)展，促進(jìn)了臨床疼痛治療由過去的單一模式進(jìn)展到多模式鎮(zhèn)痛(muhimodal analgesia，MMA)，在提高鎮(zhèn)痛效率的同時(shí)減少了治療帶來的副作用。廣義的MMA是指聯(lián)合運(yùn)用多種不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或多種鎮(zhèn)痛方法，針對(duì)不同靶位和不同時(shí)相，基于疼痛的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行鎮(zhèn)痛。MMA降低了以往單一藥物或單一療法引起的鎮(zhèn)痛效果不足和副作用的發(fā)生率。

目前在臨床上MMA主要通過聯(lián)合應(yīng)用抑制外周疼痛信號(hào)的非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和區(qū)域阻滯，以及能減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervous system，CNS)疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的阿片類藥物而實(shí)現(xiàn)的。NSAIDs在MMA中扮演了越來越重要的角色，以下就目前圍手術(shù)期使用較廣泛的NSAIDs藥物氟比洛芬酯在超前鎮(zhèn)痛、多種藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛和靶向鎮(zhèn)痛3個(gè)方面，分別闡述其在MMA中的應(yīng)用和研究進(jìn)展。

在20世紀(jì)初期，美國外科醫(yī)師Crile等發(fā)現(xiàn)，在外科手術(shù)切皮前，阻滯疼痛傳導(dǎo)可有效降低術(shù)后的病死率，由此提出了超前鎮(zhèn)痛，即“關(guān)于在疼痛發(fā)作之前進(jìn)行鎮(zhèn)痛”的概念。

現(xiàn)在一般認(rèn)為的超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用于人體前所采取的一種預(yù)止措施，其目的是為了有效防止外周或中樞神經(jīng)的敏感化，以此來減少或消除由于傷害所引起的疼痛感。

研究表明，NSAIDs主要通過抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)減少前列素的產(chǎn)生發(fā)揮消炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用，而對(duì)于機(jī)體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生的前列腺素并無拮抗作用，因此NSAIDs必須在刺激性傷害產(chǎn)生之前開始使用，使其充分作用于外周和脊髓等靶部位，抑制COX-2的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。盡管許多I臨床研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，超前鎮(zhèn)痛可有效減輕患者術(shù)后的疼痛并減少阿片類藥物的用量和副作用，但是目前的臨床試驗(yàn)對(duì)NSAIDs是否具有超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)仍存在許多爭議。

MMA中多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，最常見的就是NSAIDs和阿片類或曲馬多的聯(lián)合應(yīng)用。

1.氟比洛芬酯聯(lián)合曲馬多

曲馬多主要是通過抑制中樞單胺能物質(zhì)的再攝取和刺激中樞阿片斗受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。臨床實(shí)踐證實(shí)，曲馬多鎮(zhèn)痛作用明顯、癮性小、作用時(shí)間長。對(duì)患者的呼吸循環(huán)功能影響小。但臨床報(bào)道顯示，術(shù)后單獨(dú)使用曲馬多鎮(zhèn)痛，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢等副作用，最常見的癥狀惡心與嘔吐的發(fā)生率分別高達(dá)25．9％和17％。而靜脈注射氟比洛芬酯聯(lián)合曲馬多，可在保證安全性和良好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)減少曲馬多用量，從而可有效減少臨床副作用的發(fā)生率。因此，采用氟比洛芬酯聯(lián)合曲馬多鎮(zhèn)痛，具有安全、簡單、有效等優(yōu)點(diǎn)。

2.氟比洛芬酯聯(lián)合阿片類

NSAIDs鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng)，對(duì)于大手術(shù)單獨(dú)應(yīng)用通常不能達(dá)到良好鎮(zhèn)痛，主要發(fā)揮其節(jié)阿片作用；但其對(duì)骨關(guān)節(jié)、軟組織損傷造成的運(yùn)動(dòng)痛(前列腺素E2表達(dá)顯著增高)有良好效應(yīng)，因而NSAIDs在許多情況下成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的基本或基礎(chǔ)用藥。

馮艷平等研究結(jié)果顯示，氟比洛芬酯聯(lián)合芬太尼較單獨(dú)應(yīng)用芬太尼行經(jīng)患者自控靜脈鎮(zhèn)痛可更好地抑制術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，改善患者細(xì)胞免疫功能，降低芬太尼用量；而術(shù)前術(shù)后都使用氟比洛芬酯的效果優(yōu)于單純術(shù)后應(yīng)用氟比洛芬酯。張旭彤等關(guān)于氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛效果的Meta分析結(jié)果顯示，阿片類藥物對(duì)延髓嘔吐中樞化學(xué)感受器的興奮作用及對(duì)骶髓副交感神經(jīng)有抑制作用，可致惡心、嘔吐及尿潴留等副作用，嚴(yán)重者可致呼吸抑制、心動(dòng)過緩、體位性低血壓休克等并發(fā)癥，而氟比洛芬酯無此不良特征并具有良好的鎮(zhèn)痛效果。

氟比洛芬酯是一種以脂微球?yàn)樗幬镙d體的NSAIDs。其靶向作用的機(jī)制可能是：手術(shù)創(chuàng)口處血管內(nèi)壁因損傷導(dǎo)致粗糙，炎性物質(zhì)大量合成、釋放，炎性病變導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大；脂微球?qū)儆诒粍?dòng)靶向藥物載體系統(tǒng)，包裹著氟比洛芬酯，使氟比洛芬酯在手術(shù)創(chuàng)傷組織及炎癥部位聚集。吳劉萍等研究顯示腹腔注射氟比洛芬酯能顯著改善骨癌痛大鼠的痛行為。對(duì)大鼠的肝腎功能及凝血功能無影響。

陳雄剛等研究顯示氟比洛芬酯在手術(shù)切口組織中具有一定的靶向分布。靜脈注射較高劑量(16 mg／kg)的氟比洛芬酯時(shí)，大鼠正常肌肉組織中氟比洛芬酯的濃度顯著升高。

氟比洛芬酯通過在脊髓和外周抑制COX減少前列腺素的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)。脂微球制劑有以下幾點(diǎn)優(yōu)于其他NSAIDs：①局部藥物濃度高；②組織分布少，藥物副作用??；③無中樞抑制作用，不影響處于麻醉狀態(tài)患者的蘇醒；④靜脈給藥無胃腸道反應(yīng)；⑤聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物使用，無配伍禁忌。氟比洛芬酯是NSAIDs的一種，NSIADs藥物的主要副作用表現(xiàn)為對(duì)消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)方面的影響。

日本報(bào)道對(duì)使用氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛的研究中，1 089例患者中只有2．9％出現(xiàn)副作用，且未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)黑便、嘔血、腎功損害、血小板功能異常等臨床表現(xiàn)。我們認(rèn)為氟比洛芬酯用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，可操作性強(qiáng)，臨床效果好，安全可靠，患者易接受。NSAIDs藥物屬于高血漿蛋白結(jié)合藥，其結(jié)合率高達(dá)95％以上。因此兩種NSAIDs藥物聯(lián)合應(yīng)用屬于禁忌，臨床上應(yīng)注意避免使用。

理想的MMA應(yīng)該既能降低手術(shù)刺激所帶來的應(yīng)激和疼痛，同時(shí)也能提高患者滿意度、減少術(shù)后并發(fā)癥以減少在院治療時(shí)間。理想的鎮(zhèn)痛應(yīng)該實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、舒適化，根據(jù)患者不同的手術(shù)情況、身體情況以及對(duì)疼痛的敏感程度進(jìn)行疼痛管理；對(duì)于臨床麻醉醫(yī)師來說，從眾多的鎮(zhèn)痛方法中挑選出一種方法去適合某一個(gè)患者很難，尤其要結(jié)合手術(shù)的類型、手術(shù)的方式、鎮(zhèn)痛效果、副作用、禁忌證以及患者自身情況等諸多因素。

數(shù)據(jù)表明圍術(shù)期使用MMA可明顯減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的用量，降低并發(fā)癥的發(fā)生，增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并減少住院時(shí)間。氟比洛芬脂通過抑制前列腺素的合成產(chǎn)生超前鎮(zhèn)痛，脂微球技術(shù)的包裹使其具有了靶向鎮(zhèn)痛的作用，聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物無配伍禁忌、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，使其在MMA中占據(jù)重要地位，且可以在多時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用(如術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后)。

綜上所述，氟比洛芬酯在MMA中可以發(fā)揮重要作用，其在臨床應(yīng)用中前景廣泛，值得我們繼續(xù)探索和思考。