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二正戊基酮又叫6-十一酮，可由己酸和戊基溴化鎂反應(yīng)制備得到?？捎糜谟袡C(jī)合成溶劑。
在500mL單頸圓底燒瓶中，取出溶于二氯甲烷(DCM；200mL)中的25g己酸(SM 1；1當(dāng)量)，然后在0℃下緩慢加入27.6ml草酰氯(1.5當(dāng)量)，在氮?dú)夥障聰嚢?，然后加?.5ml二甲基甲酰胺(DMF；催化劑)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。
在單獨(dú)的1升雙頸圓底燒瓶中，使用另外的漏斗向31.4g N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5當(dāng)量)的DCM(200ml)溶液中加入89.8ml三乙胺(Et3N，3當(dāng)量)，在0℃下攪拌。向該所得溶液中，在氮?dú)夥障峦ㄟ^溶于DCM(100ml)中，使用加料漏斗滴加在減壓下濃縮后的上述?；?0分鐘。將所得反應(yīng)溶液在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。
通過薄層色譜法(TLC)(20％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷；Rf：0.5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。用水(300ml)稀釋反應(yīng)物料。分離有機(jī)層，并且用DCM(3×100ml)洗滌水層。在減壓下濃縮合并的有機(jī)層。
使用(60-120硅膠；10％EtOAc/己烷)對(duì)粗化合物進(jìn)行柱層析。產(chǎn)量，20.0g；收率，58％。
取33g戊基溴化鎂(1.5當(dāng)量)的四氫呋喃(THF；100ml)溶液置于500ml雙頸圓底燒瓶中，在氮?dú)夥障掠?℃攪拌，向該溶液中加入20g N-甲氧基-N-甲基己酰胺(1當(dāng)量)溶液(溶于200ml THF中)，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。
通過TLC(10％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.7)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)物料用飽和NH4Cl溶液(150ml)猝滅，然后加入EtOAc(300ml)。分離有機(jī)層，并且用EtOAc(2×100ml)洗滌水層。在減壓下濃縮合并的有機(jī)層。
使用(60-120目硅膠；2％EtOAc/己烷)對(duì)粗化合物進(jìn)行柱層析。產(chǎn)量，15.0g；收率，66％。
CN201310251303.6提供了制備佐米曲普坦的方法，其包括以下步驟：(1)使(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇在有機(jī)溶劑中在堿性試劑存在下與三光氣 反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合得到(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；(2)使(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮在溶劑中在催化劑存在下氫化還原，得到 (S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；(3)使(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮在酸性溶液中在重氮化試劑存在下進(jìn)行重氮 化反應(yīng)，得到(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮；(4)使(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮與4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙縮丁醛反應(yīng)生成 佐米曲普坦。
其中所述步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑例如可以是選自下列的一種或多種：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；氯代烴溶劑如二 氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙基醚；酮溶劑如丙酮、 甲乙酮、二乙酮、甲基異丙基酮，和其他高級(jí)酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、二正戊基酮。
[1] [中國發(fā)明] CN201780086949.X 用于RNA遞送的可離子化陽離子脂質(zhì)
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310251303.6 佐米曲普坦及其制備方法