94-99-5/2,4-二氯氯芐的應(yīng)用

背景^[1][2]

2,4-二氯氯芐別名2,4-二氯-1-(氯甲基)苯，2,4-二氯氯芐可用作醫(yī)藥合成原料及中間體。如果吸入2,4-二氯氯芐，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場所處置。

應(yīng)用^[1][2][3]

2,4-二氯氯芐主要作為醫(yī)藥中間體用于合成具有一定活性的化合物，如醫(yī)藥咪康唑和其它藥物的中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1. 合成氯尼達(dá)明。

氯尼達(dá)明(lonidamine)為吲唑酸的二氯苯衍生物，用于治療多種腫瘤，包括，結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和腎癌，慢性淋巴細(xì)胞白血病，以及作為化療、熱療、放療的增敏劑。合成方法為，以苯肼為起始原料，與冰乙酸反應(yīng)生成β-乙酰苯肼，再與水合氯醛、鹽酸羥胺反應(yīng)得N-乙酰氨基異亞硝乙酰苯胺，再在濃硫酸條件下環(huán)合得1H-吲唑-3-羧酸，最即將1H-吲唑-3-羧酸與2，4-二氯氯芐反應(yīng)得氯尼達(dá)明。

本發(fā)明反應(yīng)步驟短，周期短，反應(yīng)所需儀器設(shè)備簡單，所用試劑數(shù)量少，收率提高，成本降低；反應(yīng)安全可靠，操作簡單，“三廢”處理簡便合理，利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)?！?/p>

2. 合成硝酸奧昔康唑。

硝酸奧昔康唑?yàn)檫溥蝾惪拐婢?，已?983年由FDA批準(zhǔn)上市，具有廣譜的抗真菌作用，對(duì)多種皮膚癬菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特別是對(duì)紅色毛癬菌顯示出很強(qiáng)的抗菌活性。硝酸奧昔康唑的抗真菌活性是通過抑制真菌細(xì)胞膜的重要組成部分麥角甾醇的生成而發(fā)揮作用的。合成方法包括以下步驟：

(1)2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的合成：向間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫?cái)嚢柘戮徛渭勇纫阴Ｂ?，反?yīng)一段時(shí)間后，將反應(yīng)液倒入含濃鹽酸的碎冰水中，并進(jìn)行超聲波處理，并劇烈攪拌至產(chǎn)物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得；

(2)咪唑與無水甲醇充分?jǐn)嚢枞芙?，再滴?-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無水甲醇的混合液，回流反應(yīng)冷卻并加入氫氧化鈉，加熱攪拌并滴加鹽酸羥胺和無水甲醇的混合液，再進(jìn)行回流反應(yīng)，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為弱酸性，充分?jǐn)嚢?、并放?-4℃至產(chǎn)物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體；

(3)將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分?jǐn)嚢柚瞥蓱腋∫?，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉，攪拌至完全溶解，再滴加2，4-二氯氯芐與乙腈的混合溶液，滴加完畢，攪拌反應(yīng)，加水，以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為強(qiáng)酸性，劇烈攪拌并進(jìn)行微波處理，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品。

在制備過程中革除了酰基化反應(yīng)的溶劑，降低了成本在N-烴基化和肟化時(shí)采用‘一釜法’操作，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的物料摩爾比、投料順序、堿的種類進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)，并且在整個(gè)制備過程中多次采用超聲波和微波處理，使得反應(yīng)更為充分，收率提高。

3. 生產(chǎn)硝酸咪康唑。

硝酸咪康唑在目前抗真菌藥物中的使用比較普遍，例如在國 內(nèi)耳熟能詳?shù)倪_(dá)克寧，皮康霜等藥物中，其主要成分就是硝酸咪 康唑。咪康唑的抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同。對(duì)許多臨床 致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、球孢子菌、 擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好 的抗菌作用。

此外，還對(duì)葡萄球菌、鏈球菌和炭疽桿菌等革蘭陽 性菌也有抑菌作用。臨床用于治療由真菌引起的各種癬病，如體 癬、股癬、足癬等，治療效果良好。制備方法是先將2，4-二氯-α-氯代苯乙酮與咪唑在有機(jī)堿催化劑作用下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到產(chǎn)物α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯基乙酮，然后再和硼氫化鉀在相轉(zhuǎn)移催化劑和鋰鹽催化劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng)得到α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯基乙醇的硼絡(luò)合物，該硼絡(luò)合物可不提出，直接在體系中與2，4-二氯氯芐在無機(jī)堿催化劑作用下進(jìn)行O-烷基化反應(yīng)得到抗真菌藥硝酸咪康唑。

該方法包括以下步驟：a、N-烷基化反應(yīng)：將咪唑、有機(jī)堿催化劑和有機(jī)溶劑放入容器中，攪拌加熱溶解后，滴加2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的有機(jī)溶液，在溫度為40～100℃的條件下N-烷基化反應(yīng)0.5～3小時(shí)，其中咪唑與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為1～2:1；b、還原反應(yīng)：用濃度為0.5％～2％的稀鹽酸洗滌步驟a中N- 烷基化反應(yīng)后溶液，分層干燥后反應(yīng)液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，加入硼氫化鉀和鋰鹽催化劑，在溫度為40～100℃的條件下還原反應(yīng)1～10小時(shí)。

其中所述的硼氫化鉀與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為0.5～1.2:1；c、O-烷基化反應(yīng)：將步驟b中還原反應(yīng)后的溶液冷卻，加入無機(jī)堿催化劑，滴加2，4-二氯氯芐，在溫度為30～120℃的條件下O-烷基化反應(yīng)1～8小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取有機(jī)溶劑層，過濾，調(diào)溶液PH值1～2，抽濾，濾餅先用有機(jī)溶劑洗滌，然后水洗，最后用無水乙醇淋洗，干燥后用濃度為80％～100％乙醇重結(jié)晶，脫色烘干后得到硝酸咪康唑，其中2，4-二氯氯芐與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為1～1.2:1。

主要參考資料

[1] CN200410041067.6氯尼達(dá)明的合成方法

[2] CN201710195300.3一種硝酸奧昔康唑的快速合成方法

[3]CN200910096171.8一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法