95-16-9 / 苯并噻唑并嘧啶衍生物的催化立體選擇性合成

和大家分享一篇2020年發(fā)表在CHEMICAL COMMUNICATION的“Asymmetric synthesis of benzothiazolopyrimidines with high catalytic efficiency and stereoselectivity under bifunctional phosphonium salt systems”。

異硫脲是大量天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物靶標(biāo)中的重要結(jié)構(gòu)基元之一。含異硫脲的苯并噻唑并嘧啶類(lèi)支架廣泛分布于多種藥物中；此外，由于其固有的親核性質(zhì)，它們也廣泛存在于許多手性或非手性有機(jī)催化劑中。開(kāi)發(fā)新穎實(shí)用的不對(duì)稱(chēng)催化體系是構(gòu)建含異硫脲基元的光學(xué)純苯并噻唑并嘧啶類(lèi)化合物的迫切需要。

由于其固有的親電性，聯(lián)烯，特別是缺電子的聯(lián)烯酸酯，在廣泛的有機(jī)轉(zhuǎn)化，特別是環(huán)化過(guò)程中是一種多才多藝的物種。一般來(lái)說(shuō)，在許多[3+x]-[8]或[2+x]-型[9]環(huán)化轉(zhuǎn)化中，聯(lián)烯酸酯通常被用作C3或C2合成子。實(shí)際上，實(shí)現(xiàn)[2+x]環(huán)加成反應(yīng)最基本的反應(yīng)條件是通過(guò)堿促進(jìn)的去質(zhì)子化過(guò)程來(lái)活化烯丙酸酯。據(jù)此，他們以氨基酸衍生的雙功能團(tuán)的膦鹽為催化劑，建立了2-苯并噻唑亞胺與丙二烯之間的有效[4+2]環(huán)化反應(yīng)。該方案提供了一種新的、簡(jiǎn)便的合成方法，可以在溫和的反應(yīng)條件下合成多種異硫脲基苯并噻唑并嘧啶衍生物，而且具有高的分離收率和良好的非對(duì)映選擇性和對(duì)映體選擇性。

推測(cè)反應(yīng)機(jī)理應(yīng)為：烯丙酸2a首先被堿去質(zhì)子化，生成陰離子中間體A。中間體A與底物1a的分子間α加成反應(yīng)是通過(guò)TS-1模型進(jìn)行的。然后，通過(guò)TS-2模型進(jìn)行分子內(nèi)β加成得到中間體B，該中間體總是具有共振結(jié)構(gòu)。最后，陰離子中間體B從系統(tǒng)中提取質(zhì)子以生成所需產(chǎn)品3a，并同時(shí)釋放磷鹽催化劑，該催化劑將再次進(jìn)入反應(yīng)循環(huán)。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，闡明了催化機(jī)理。當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入3.0當(dāng)量的D2O時(shí)，觀(guān)察到氘進(jìn)入產(chǎn)物(d-3a)的α位置，這表明在催化循環(huán)中中間體B的存在是有益的。為了進(jìn)一步了解立體化學(xué)產(chǎn)物的來(lái)源，進(jìn)一步制備了甲基化催化劑p12-1，并測(cè)試了其對(duì)模型反應(yīng)的催化能力，發(fā)現(xiàn)對(duì)映體選擇性大大降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雙功能基團(tuán)的膦催化體系下，特別依賴(lài)氫鍵的相互作用，是獲得優(yōu)異的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)的關(guān)鍵。