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環(huán)己甲酸是一種重要的有機(jī)合成中間體，可用于合成光引發(fā)劑184和吡喹，此外還可用作石油澄清劑、硫化橡膠增溶劑。其本身是良好的光固化劑，還可以用于治療血吸蟲新藥吡喹酮的合成。其衍生物如反式-4-異丙基環(huán)己甲酸酯是生產(chǎn)治療糖尿病新藥那格列奈的中間體。
目前，環(huán)己甲酸的合成方法較多，工業(yè)上優(yōu)選苯甲酸催化氫化法、格氏試劑法(先將環(huán)己醇氯化為氯代環(huán)己烷，然后制成格氏試劑，往其中通入二氧化碳，最后酸性水解得到環(huán)己甲酸)等方法。
方法一、CN201810422657.5提供一種安全、操作簡(jiǎn)便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的環(huán)己甲酸生產(chǎn)工藝。該工藝是以環(huán)氧環(huán)己烷為起始原料與二氧化碳、Mg粉和TMSCl反應(yīng)生成2-羥基環(huán)己甲酸，然后在酸的存在下經(jīng)Pd/C催化氫化得到環(huán)己甲酸，工藝路線如下：
具體工藝步驟如下：
第一步：將環(huán)氧環(huán)己烷溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下加入Mg粉，降溫至-150C至0℃，通 入二氧化碳?xì)怏w的同時(shí)加入TMSCl，反應(yīng)后得到2-羥基環(huán)己甲酸；第二步：將2-羥基環(huán)己甲酸溶于乙醇，在酸催化下經(jīng)Pd/C催化氫化反應(yīng)得到環(huán)己甲酸。
與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1、本發(fā)明的步驟較短，產(chǎn)率高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
2、本發(fā)明反應(yīng)條件安全，操作簡(jiǎn)便。
方法二、CN201510018269.7提供一種基于苯甲酸無水無溶劑制備環(huán)己甲酸的方法，采用苯甲酸無水無溶劑一步加氫法制備得到了高純度的環(huán)己甲酸。具體按照以下步驟實(shí)施：
步驟1、分別稱取苯甲酸和催化劑；
步驟2、將步驟1中稱取的苯甲酸置于加熱容器中進(jìn)行加熱溶解，加 熱溶解過程中將溫度控制在100℃～140℃，得到熱溶后的苯甲酸；
步驟3、取氫化反應(yīng)釜，將步驟2中得到的熱溶后的苯甲酸連同步驟1中稱取的催化劑一起加入到氫化反應(yīng)釜內(nèi)，并用氮?dú)庵脫Q三次，經(jīng)反應(yīng)后得到反應(yīng)物，將反應(yīng)物過濾得到環(huán)己甲酸粗品；
步驟4、將經(jīng)步驟3得到的環(huán)己甲酸粗品送至精餾塔內(nèi)處理，得到環(huán)己甲酸。
本發(fā)明的有益效果在于：
本發(fā)明基于苯甲酸無水無溶劑制備環(huán)己甲酸的方法，采用一步法、無水無溶劑合成環(huán)己甲酸，在不使用有機(jī)溶劑、添加劑及助催化劑的反應(yīng)條件下，無溶劑的清潔反應(yīng)體系中合成高收率的產(chǎn)物環(huán)己甲酸，有以下先進(jìn)性：
(1)技術(shù)路線先進(jìn)，流程短，一步反應(yīng)，設(shè)備投資小，操作易控制；
(2)無需溶劑，采取減壓蒸餾，完全可以滿足生產(chǎn)需要生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，且反應(yīng)收率高，原料利用率高，因此成本低；
(3)生產(chǎn)中使用高性能的復(fù)合催化劑，選擇性高，副產(chǎn)物少，分離成本低，產(chǎn)品純度高；
(4)污染小，廢物主要是少量冷卻水；
(5)利潤的高低主要取決于苯甲酸、氫氣、催化劑三大原材料市場(chǎng)采購價(jià)格和環(huán)己甲酸市場(chǎng)售。
用于生產(chǎn)多拉菌素。多拉菌素是由美國輝瑞公司利用阿維菌素鏈霉菌突變株以環(huán)己羧酸(CHC)前體合成的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲藥。
CN201810156232.4提供了一種多拉菌素素的高產(chǎn)量發(fā)酵生產(chǎn)方法，該方法簡(jiǎn)單、有效，能夠快速提高多拉菌素發(fā)酵水平，降低生產(chǎn)成本，無需增加額外設(shè)備與人力，能夠較大幅度提高多拉菌素發(fā)酵水平，較適合商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的所采用的技術(shù)方案為：一種多拉菌素的高產(chǎn)量發(fā)酵生產(chǎn)方法，包括以下步驟：(1)將多拉菌素前體溶解在水、甲醇或乙醇中，或分散于甘油乳化體系中，便于消毒和補(bǔ)料。所述多拉菌素前體為環(huán)己甲酸或環(huán)己甲酸鈉；(2)將菌株種子液接種至發(fā)酵培養(yǎng)基中進(jìn)行發(fā)酵，在發(fā)酵前期20～24h添加占發(fā)酵培養(yǎng)基總重量0.02～0.08％的前體進(jìn)行誘導(dǎo)，發(fā)酵中期48～60h添加占發(fā)酵培養(yǎng)基總重量 0.18～0.22％的前體，發(fā)酵后期200～220h補(bǔ)加占發(fā)酵培養(yǎng)基總重量0.02～0.08％的前體。在接種時(shí)將菌株種子液按5％～15％的體積比接種至發(fā)酵培養(yǎng)基中。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)與現(xiàn)有技術(shù)方案相比，本發(fā)明將前體分散在乳化體系中添加至發(fā)酵培養(yǎng)基中， 多拉菌素發(fā)酵水平提高了15％；(2)在乳化體系中，前體添加量由0.20％提高至0.30％，發(fā)酵水平提高20％；
(3)在發(fā)酵前期24h添加優(yōu)化乳化體系前體，發(fā)酵水平提高26％；(4)在發(fā)酵前期20-24h添加0.05％低濃度前體進(jìn)行預(yù)誘導(dǎo)，發(fā)酵48-60h添加0.2％ 的前體，發(fā)酵后期200-220h添加0.05％前體，多拉菌素發(fā)酵水平提高了38％。
[1]CN201810422657.5 一種環(huán)己甲酸的生產(chǎn)工藝
[2]CN201510018269.7 基于苯甲酸無水無溶劑制備環(huán)己甲酸的方法
[3]CN201810156232.4 一種多拉菌素的高產(chǎn)量發(fā)酵生產(chǎn)方法