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間硝基苯甲醛可用作染料、表面活性劑、醫(yī)藥等有機(jī)合成的中間體，其工業(yè)應(yīng)用廣泛，需求量大。目前，工業(yè)上合成間硝基苯甲醛主要有兩種方法：硝酸鈉法和硝酸法。這兩種方法都是苯甲醛直接硝化，只是硝化試劑不同，前者是硝酸鈉后者是硝酸。在濃硫酸的存在下進(jìn)行低溫硝化，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，除去鄰位副產(chǎn)物，其收率在65 %左右。
間硝基苯甲醛用作染料、表面活性劑、醫(yī)藥有機(jī)合成的中間體。在制藥工業(yè)中用于碘普酸鈣、碘番酸、膽影脒鈣、硝基芐啶等的生產(chǎn)。其應(yīng)用舉例如下：
1.制備心血管藥物尼伐地平，包括以下步驟：
(1)3-氨基巴豆酸異丙酯、4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛三組分在無溶劑或者有機(jī)溶劑Ⅰ中環(huán)合，得到中間體化合物Ⅰ；
(2)將化合物Ⅰ溶于有機(jī)溶劑Ⅱ中，加入2-6當(dāng)量的酸，攪拌水解反應(yīng)1-12h，生成中間體化合物Ⅱ；
(3)將中間體化合物Ⅱ與1.1-1.3當(dāng)量的鹽酸羥胺和1.4-1.6當(dāng)量的堿溶于有機(jī)溶劑Ⅲ中，反應(yīng)2.5-4h，加入水?dāng)嚢?，過濾，得到中間體化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在堿性環(huán)境下脫水得到尼伐地平Ⅳ。
2.制備間氨基苯乙炔。
制備方法為將丙酮基膦酸二甲酯和對(duì)甲基苯磺酰疊氮在強(qiáng)堿性條件下反應(yīng)得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯；然后將(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和間硝基苯甲醛在堿性催化劑條件下反應(yīng)得到間硝基苯乙炔；最后將間硝基苯乙炔經(jīng)過還原得到間氨基苯乙炔。
使用市場(chǎng)易得的原料間硝基苯甲醛，這樣就避免了使用價(jià)格昂貴的原料間碘代硝基苯、間溴代硝基苯或間硝基苯乙炔，降低了生產(chǎn)成本。操作簡(jiǎn)單，不需要高壓設(shè)備，不需要真空精餾，設(shè)備要求簡(jiǎn)單，節(jié)約成本，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
3.制備尼群地平，包括以下步驟：
S1氨化反應(yīng)：液氨與乙酰乙酸甲酯反映生成的β-氨基巴豆酸甲酯；
S2縮合反應(yīng)：將間硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯在催化劑哌啶和冰乙酸的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到純的2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯；
S3關(guān)環(huán)反應(yīng)：將β-氨基巴豆酸甲酯與2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯在催化劑二異丙基乙胺/冰乙酸的作用下進(jìn)行Michael反應(yīng)，繼而發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合得到尼群地平；
S4精制，以間-硝基苯甲醛(SM1)、乙酰乙酸乙酯(SM2)及乙酰乙酸甲酯(SM3)為起始原料制備，加熱關(guān)環(huán)，共三步反應(yīng)得到合格產(chǎn)品尼群地平，不含特殊的反應(yīng)條件。
方法1：以苯甲醛為原料，與異丙基胺反應(yīng)生成中間體苯甲醛縮亞胺，再用混酸硝化，然后水解，得到目標(biāo)產(chǎn)物間硝基苯甲醛：
具體步驟如下：
1）苯甲醛縮亞胺中間體的制備：在裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的250 mL四頸磨口圓燒瓶中，加入46.6 g(0.44 mo l)苯甲醛，開始攪拌，升溫，30 ℃時(shí)，將26.0 g(0.44 mol)的異丙基胺用滴液漏斗慢慢滴加到苯甲醛中，1.0 h 左右滴加完，保溫?cái)嚢?.0 h 左右，反應(yīng)完全.用分液漏斗分去下部水層，有機(jī)層即苯甲醛縮亞胺中間體，備用。
2）硝化：在帶有攪拌器、溫度計(jì)、2 支滴液漏斗的250mL 的四口圓底燒瓶中，加入308.0 g(3.08 mol) 濃硫酸，開始攪拌，用冰浴將溫度降至10 ℃。將苯甲醛縮亞胺64.7 g(0.44 mol)和發(fā)煙硝酸38.8 g(0.53mol)慢慢滴加到濃硫酸中，1.5 h 左右同時(shí)滴加完畢，在10 ～ 15 ℃溫度下保溫反應(yīng)2.0 h ，硝化反應(yīng)基本完全。
3）水解：在裝有攪拌器的2000 mL 單頸磨口燒瓶中加入1 000 g 碎冰，然后將硝化反應(yīng)完全的溶液倒入碎冰中，攪拌2.5 h，析出淡黃色固體.過濾后用冰水洗滌數(shù)次，然后用石油醚洗滌，真空干燥得間硝基苯甲醛58.7 g，總收率88.4 %，熔點(diǎn)56 ～ 58 ℃，氣相色譜檢測(cè)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.1 %.
方法2：以間硝基甲苯為原料，以AIBN (偶氮二異丁腈) 為催化劑合成間硝基苯甲醛。在n (間硝基甲苯) ∶n(氯溴酸) ∶n (雙氧水)=1 ∶3 ∶3，溴化溫度65～75℃，溴化時(shí)間8～9 h，氧化水解間在8 h 的優(yōu)化條件下，產(chǎn)品收率30.4%，:純度99.2%。
步驟1：間硝基溴芐的制備(溴化反應(yīng))
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)、磁力攪拌的250 mL的四口圓底燒瓶中依次加入13.2 mL ( 0.1 mol) 的間硝基甲苯、氫溴酸( 0.3 mol，40%，m/m) 、四氯化碳60 mL，升溫至40℃，加入適量催化劑偶氮二異丁腈(AIBN)，溫度升至55℃時(shí)，用滴液漏斗緩慢滴加雙氧水( 0.3 mol) ，2～3 h 滴加完畢。其間保持最高溫度t≤65℃ ( 當(dāng)溫度開始下降時(shí)補(bǔ)加雙氧水) 。用分液漏斗分去水層，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去四氯化碳，得溴代產(chǎn)物。
步驟2：水解氧化
把溴代物放入四口燒瓶中開動(dòng)磁力攪拌并油浴加熱到100℃，加入預(yù)先配置好的30%的碳酸鈉溶液，滴加二甲亞砜( DMSO) 15 mL，滴加完畢保溫反應(yīng)8 h。停止反應(yīng)，冷卻析出晶體，抽濾得干燥的粗品。將粗品用乙醚溶解，弱酸洗滌至pH=7 左右，再水洗一次，得淡黃色液體，無水硫酸鎂干燥2 h，減壓蒸除溶劑，室溫真空干燥得黃色固體，將黃色的間硝基苯甲醛經(jīng)水蒸氣蒸餾可得到白色的純品。
[1] 間硝基苯甲醛合成新工藝的研究
[2] 間硝基苯甲醛的合成工藝研究
[3] CN201310243479.7一種心血管藥物尼伐地平的制備方法
[4] CN201710140835.0一種間氨基苯乙炔的合成方法
[5] CN201811330615.5一種基于三步法制備尼群地平的合成工藝